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체내 이식한 줄기세포, 장기간 추적 가능해진다줄기세포 치료 관련 연구에 적용 기대
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2017.07.16  07:06:00
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▲ 신개념 줄기세포 표지 기술의 모식도
줄기세포 표면에 화학수용체를 만들기 위해 아자이드(N3)기가 도입된 만노자민 유도체(Ac3ManNAz)를 인간 지방유래 중간엽 줄기세포(adipose tissue-derived human mesenchymal stem cell)와 함께 배양하고 당대사공학(metabolic glycoengineering)을 통해 줄기세포 표면에 화학수용체(N3)를 발현시켰다.
그리고 화학수용체와 생물직교성 무동 클릭화학(Bioorthogonal copper-free click chemistry)으로 결합이 가능한 형광체 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-Cy5.5), 산화철 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-IRON), 금 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-GOLD)를 이용해 줄기세포 표면에 근적외선 형광영상화, MRI, CT 영상이 가능한 다양한 조영제 나노입자를 표지했다.
   
▲ 줄기세포 추적 영상 개념도
실험용 쥐의 피하에 이식된 형광체 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-Cy5.5), 산화철 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-IRON), 금 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-GOLD)로 표지된 줄기세포를 각각 근적외선 형광영상, MRI, CT 영상을 바탕으로 체내 추적 영상을 분석한 결과, 15일 이상 형광영상 및 MRI, CT 영상을 통한 이식된 줄기세포의 관찰이 가능했다. 특히 당대사공학과 생물직교성 무동 클릭화학(Bioorthogonal copper-free click chemistry)을 통해 줄기세포를 표지하는 경우 다량의 조영제를 줄기세포에 도입할 수 있기 때문에 조영제 나노입자를 단독으로 처리한 경우보다 MRI는 5.4배, CT는 2.5배 높은 영상 신호를 검출할 수 있었다.
한국과학기술연구원 김광명 박사 연구팀이 체내에 이식한 줄기세포를 장기간 추적할 수 있는 새로운 줄기세포 표지(Labeling) 기술을 개발했다고 미래창조과학부와 한국연구재단이 밝혔다.

줄기세포는 여러 종류의 신체 조직으로 분화할 수 있는 능력을 가진 미분화세포이다. 줄기세포를 체내에 이식했을 때는 제대로 이식이 됐는지, 줄기세포가 살아 있는지를 확인할 수 있어야 한다. 현재 널리 사용되고 있는 표지 기술은 줄기세포의 형질을 전환시키거나 다양한 영상 조영제를 줄기세포에 직접 들어가게 하는 일련의 과정을 거치는데, 이때 줄기세포의 전분화능의 손실, 표지 효율의 저하 등의 문제점이 있다.

연구팀은 화학수용체를 이용해 다양한 조영제 나노입자를 줄기세포에 쉽게 표지할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술은 체내에 이식된 줄기세포의 생존과 분화과정에 대해 15일 이상 추적이 가능하며 형광영상뿐만 아니라 MRI, CT에 이용되는 다양한 조영제를 줄기세포에 표지할 수 있다. 또한 세포독성과 이상증식에 대한 부작용이 적어 생체 적합성이 높다.

김광명 박사는 “이번 연구성과는 줄기세포 추적 영상화 기술과 다양한 줄기세포 치료제의 효능을 평가하는 데 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 미래창조과학부 기초연구지원사업(개인연구), 보건복지부 첨단의료기술개발사업, 고려대-한국과학기술연구원 프로젝트, 한국과학기술연구원 기관고유사업의 지원을 받아 수행됐다.

김광명 박사 연구팀(한국과학기술연구원)의 연구내용은 학술지 바이오메터리얼즈(Biomaterials) 6월 1일자에 ‘In Vivo Stem Cell Tracking with Imageable Nanoparticles that Bind Bioorthogonal Chemical Receptors on the Stem Cell Surface’, 김광명 박사(교신저자, 한국과학기술연구원). 이상민 교수(공동제1저자, 원광대학교), 윤화인 박사(공동제1저자, 한국과학기술연구원) 등으로 게재됐다.

최근 줄기세포의 전분화능과 재생 능력은 다양한 학문적 분야 및 임상학적으로 큰 적용 가능성을 보이고 있다. 성공적인 줄기세포 치료를 위해서는 체내에 이식된 줄기세포의 생존, 생체 내 분포 및 미세환경 내 줄기세포의 기능과 같은 일련의 정보를 정확하게 추적하는 것이 필수다.

간편하고 안전한 줄기세포 표지기술 개발을 위해 연구팀은 당대사공학(metabolic glycoengineering)과 생물직교성 무동 클릭화학(Bioorthogonal copper- free click chemistry)을 이용해 줄기세포 표면에 다양한 나노조영제로 표지될 수 있는 화학수용체를 만들고 이를 이용해 줄기세포의 추적 영상화 기술을 개발했다.

당대사공학(metabolic glycoengineering)은 인공 당과 당단백질 합성과정을 이용해 세포 표면에 화학적 표지가 가능한 수용체를 도입할 수 있는 기술이고, 생물직교성 무동 클릭화학(Bioorthogonal copper-free click chemistry)은 구리촉매 없이 두 분자의 반응기간의 상호작용을 통해 두 분자를 특이적으로 연결하는 결합 반응이다.

먼저 줄기세포 표면에 화학수용체를 만들기 위해 아자이드(N3)기가 도입된 만노자민 유도체(Ac3ManNAz)를 인간 지방유래 중간엽 줄기세포(adipose tissue-derived human mesenchymal stem cell)와 함께 배양한 후 당대사공학(metabolic glycoengineering)을 통해 줄기세포 표면에 화학수용체(N3)를 발현시켰다.

그리고 화학수용체와 생물직교성 무동 클릭화학(Bioorthogonal copper-free click chemistry)으로 결합이 가능한 형광체 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-Cy5.5), 산화철 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자 (BCN-CNP-IRON), 금 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN- CNP-GOLD)를 이용해 줄기세포 표면에 근적외선 형광영상화, MRI, CT 영상이 가능한 다양한 조영제 나노입자를 표지 할 수 있었다.

또한 생체 외 조건에서 연구팀이 개발한 줄기세포 표지 기술은 세포에 존재하는 당 단백질 합성과정을 이용하기 때문에 세포독성이 없고 줄기세포의 전분화능에 영향을 주지 않는 것을 지방조직 및 뼈조직으로 분화 실험을 통해 확인했다.

연구팀은 실험용 쥐의 피하에 형광체 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN- CNP-Cy5.5), 산화철 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP- IRON), 금 나노입자 함유 글리콜 키토산 나노입자(BCN-CNP-GOLD)로 표지해 이식한 줄기세포를 근적외선 형광영상, MRI, CT 영상 등으로 분석한 결과, 줄기세포의 추적 영상 감도가 뛰어날 뿐 아니라 동시에 오랜 기간 동안 추적 가능한 것을 확인했다.

당대사공학(metabolic glycoengineering)과 생물직교성 클릭화학(Bioorthogonal copper-free click chemistry)을 통해 새로운 줄기세포 표지기술 개발했다. 개발된 표지기술로 MRI, CT, 형광 조영제 나노입자를 줄기세포에 표지해 생체 외․생체 내 조건에서 추적 영상을 획득했다.

줄기세포 추적영상화 기술 분야 및 줄기세포 치료제의 효능을 평가하는 데 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

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