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비정상 단백질 처리하는 새로운 경로 발견치매 등 퇴행성 신경질환에서 나타나는 단백질 덩어리(응집체) 형성 밝힐 단서 제시
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2017.08.05  07:46:37
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▲ 파키슨 환자의 뇌 조직에 존재하는 응집체에 CTIF 단백질의 존재 규명
면역 조직화학기법을 이용해 파키슨 환자의 뇌 조직에 존재하는 알파시누클레인(α-synuclein) 응집체와 CTIF 단백질이 같은 위치에 존재함을 관찰했다. 이 결과는 퇴행성 뇌질환에서 관찰되는 응집체의 형성에 CTIF이 관여할 수 있음을 의미한다.
   
▲ CTIF 단백질을 통한 잘못된 단백질 제거 메커니즘
잘못된 단백질이 세포 내에서 축적될 경우, CTIF-디낵틴1–eEF1A1 복합체가 잘못된 단백질을 인식한다. 그 후 복합체는 잘못된 단백질을 하나의 커다란 단백질 응축체인 애그리좀(Aggresome)으로 이동시킨다. 형성된 애그리좀은 최종적으로 리소좀에 의해 세포 내에서 제거된다. 이러한 메커니즘을 통해 잘못된 단백질은 세포 내에서 꾸준히 제거될 수 있다. 이러한 메커니즘의 정상적으로 작동하지 않을 경우 퇴행성 뇌질환 발병과 직접적인 연관이 있음이 잘 알려져 있다.
치매 등 퇴행성 신경질환에서 나타나는 단백질 덩어리(응집체)가 어떻게 형성되는지를 밝힐 단서가 제시됐다.

한국연구재단(이사장 조무제)은 고려대 김윤기 교수 연구팀이 세포 내에서 정상 단백질과 함께 만들어지는 비정상 단백질이 CTIF 단백질에 의해 조절되며, 이 단백질이 응집체를 형성하는 경로를 최초로 규명했다고 밝혔다.

응집체는 퇴행성 뇌질환 환자의 뇌에서 관찰되는 구조로서 잘못된 단백질들이 축적되는 장소이며, 세포 수준에서 관찰되는 애그리좀과 생화학적, 형태학적으로 유사한 구조로 알려져 있다.

개시 인자(initiation factor)는 단백질 합성 개시에 관여하는 단백질 인자이며, CTIF (CBP80/20-dependent translation initiation factor)는 단백질 번역 개시 인자의 일종이다.

인간의 몸에서는 평생 새로운 단백질 끊임없이 생성되고 사라진다. 단백질이 생성되는 동안 정상적인 단백질뿐만 아니라 비정상적인 단백질이 만들어지기도 한다. 보통의 경우 비정상 단백질은 자가포식돼 사라진다. 하지만 비정상 단백질이 쌓이면 다양한 질환을 일으킨다. 비정상 단백질이 처리되는 경로는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 CTIF 단백질이 퇴행성 뇌질환 환자의 뇌에서 많이 발견되는 응집체에 존재하고, 비정상 단백질이 모인 장소(애그리좀(aggresome)에 존재한다는 사실을 밝혔다. CTIF가 없는 경우 비정상 단백질의 축적이 이루어지지 않았다. 이는 CTIF 단백질이 비정상 단백질을 조절하는 핵심 단백질임을 나타낸다.

연구결과, 비정상 단백질 처리경로는 면역 침강반응에서 CTIF 단백질이 기존에 알려진 디낵틴1, eEF1A1과 상호작용해 하나의 복합체를 형성했다. 이 복합체는 비정상 단백질을 인식해 애그리좀으로 비정상단백질을 수송하는 기능을 했다.

면역 침강반응은 표적항원에 특이적인 항체를 결합시켜 생긴 복합체를 침전시킨 후 회수함으로써 표적항원과 그와 결합하는 단백질을 검출하는 방법이다.

디낵틴1(dynactin1)은 미세소관(microtubules)과 운동 단백질(dynein)과 결합해 물질을 수송하는 매개체이며, eEF1A1은 진핵생물에서 이용되는 번역 신장인자이며 애그리좀 형성 신호를 생성한다.

파킨슨병 환자의 뇌 조직을 확인한 결과, CTIF가 뇌세포의 응집체에 축적돼 있었다. CTIF는 파킨슨병에서 관찰되는 특정 물질(알파시누클레인)과 같은 위치에 있었다. 이는 CTIF 단백질이 비정상 단백질을 디낵틴1과 eEF1A1을 통해서 선택적으로 인식하고 비정상 단백질 집합소(애그리좀)로 수송하는 역할을 담당함을 의미한다고 연구팀은 설명했다.

알파시누클레인(α-synuclein)은 140개의 아미노산으로 구성돼 있는 펩파이드로, 평소에는 단량체로 존재하며, 흑질, 시상하부, 신경계 뉴런에 존재한다. 정상적으로 분해되지 못할 경우 세포 내에 축적된 형태를 이루면서 뉴런을 파괴한다. 퇴행성 신경질환 환자의 뇌 조직에서 주로 발견된다.

김윤기 교수는 “이 연구는 CTIF 단백질을 통한 비정상 단백질의 응집체 형성 조절을 규명한 최초의 보고이다. 치매, 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다”고 연구 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부․한국연구재단 기초연구사업(개인연구)의 지원으로 수행됐으며, 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications) 6월 8일자에 ‘Misfolded polypeptides are selectively recognized and transported toward aggresomes by a CED complex’, 김윤기 교수(교신저자, 고려대학교), 박주리(공동 제1저자, 고려대학교), 박연경(공동 제1저자, 고려대학교) 등으로 게재됐다.

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