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뇌세포 발달 조절단백질 생성원리 밝혔다민경태(UNIST)·김경태(POSTECH) 교수팀 뇌발달 핵심 원리 규명, “뇌 발달장애의 예방과 치료에 기여할 것”
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2018.02.26  14:44:49
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▲ 뇌신경세포 축삭돌기의 발달
생쥐의 뇌 속에 있는 해마 신경세포로 실험하면서 관찰한 모습이다. 뇌신경세포의 축삭돌기 발달은 IRES 기작을 이용한 코필린의 발현 양에 따라 크게 차이난다. 이 현상은 공초점현미경으로 관찰한 후 그 길이를 측정했다.
no 5’UTR은 IRES 기작을 통하지 않고 합성되는 코필린을 의미하며, 일반적인 뇌신경세포에서 축삭돌기가 자라는 모습을 나타낸다. 5‘UTR은 IRES 기작을 통해 코필린 단백질 번역이 일어나도록 만든 것으로 대조군(no 5‘UTR)에 비해 축삭돌기가 길게 성장한 것을 볼 수 있다. △1-34는 코필린 발현 양을 늘린 상태에서 IRES 활성 부위를 잘라낸 상태다. IRES가 제 기능을 못하자 축삭돌기의 성장이 둔화되는 모습을 볼 수 있다.
   
▲ 뇌 신경세포의 축삭돌기 말단의 회전 능력
IRES를 통한 코필린의 번역에 관여하는 단백질을 조절함으로써 궁극적으로 축삭돌기 말단의 회전 능력이 결핍됐음을 공초점현미경을 통해 관찰했고, 회전 각도를 측정해 차이를 보여줬다.
왼쪽 상단은 약물처리를 하지 않은 축삭돌기의 모습이고, 오른쪽 상단은 축삭돌기 회전을 촉진시키는 약물(Sema 3A)을 처리한 모습이다. 약물 처리를 할 경우 축삭돌기의 회전이 활발해지는 모습을 볼 수 있다.
하단의 두 그림은 코필린 번역에 관여하는 단백질(nPTB)를 제거한 상태를 보여준다. 약물을 처리하지 않거나(왼쪽), 처리한 상태(오른쪽) 모두 회전이 제대로 이뤄지지 않았다. 코필린 단백질이 축삭돌기의 회전에 관여하는 것을 보여주는 장면이다.
뇌신경세포 발달에 문제가 생기면 지적장애를 비롯한 각종 뇌질환이 나타난다. 이를 예방하거나 치료하려면 뇌신경세포가 어떻게 만들어지는지 알아야하는데, 최근 국내 연구진이 이를 조절하는 핵심 단백질의 생성원리를 밝혔다.

UNIST 생명과학부의 민경태 교수팀과 POSTECH 융합생명과학부의 김경태 교수팀은 신경세포의 발달과 시냅스(synapse) 형성에 중요한 단백질, ‘코필린(cofilin)’의 발현 메커니즘을 처음으로 명확하게 규명했다.

인간의 뇌 속에는 대뇌피질에만 약 100억 개의 신경세포(neuron)가 존재한다. 신경세포끼리 연결된 구조를 시냅스라고 하는데, 여기서 신호가 전달돼 정보처리와 저장이 이뤄진다. 시냅스 구조는 자극에 따라 역동적으로 조절돼 숫자나 모양이 달라진다. 이때 신경세포 끝에서 가지처럼 뻗어나가는 축삭돌기(axon)의 방향 설정이나 성장속도가 매우 중요하다.

김경태 POSTECH 교수는 “시냅스 연결이 정확하지 않으면 뇌세포 간에 신호전달이 방해될 뿐 아니라 기억과 학습 능력에도 차질이 생긴다”며 “이번 연구로 뇌 발달에 대한 근본적인 이해가 가능해져 뇌 발달장애의 예방과 치료에 크게 기여할 것”이라고 밝혔다.

코필린은 액틴(actin)이라 불리는 미세섬유와 상호작용해 신경세포 축삭돌기의 성장 속도와 방향조절을 유도한다는 건 이미 알려졌다. 그러나 코필린 자체가 어떻게 만들어지는지 밝혀지지는 않았다. 연구진은 코필린 단백질의 번역이 일반적인 번역과 다르다는 점에 주목해 이번 연구를 진행했다.

번역(translation)은 생체 내에서 DNA로부터 복제된 mRNA의 염기서열을 단백질의 아미노산 배열로 고쳐 쓰는 작업으로, 이 과정은 세포질 내의 단백질 합성공장과 같은 리보솜에서 일어난다.

일반적으로 생체 내에서 단백질은 DNA에 있는 유전정보를 가져와, 단백질 아미노산에 맞는 암호로 바꾼 뒤(전사), 리보솜(ribosome)에서 합성(번역)된다. 복제된 유전정보는 mRNA(messenger RNA)가 전달하는데, 이때 다양한 유전인자가 달라붙어 리보솜을 끌어오면서 단백질 합성이 시작된다.

그런데 기존 번역방식과 다르게, 코필린 mRNA 앞에는 아이리스(IRES, Internal Ribosme Entry Site) 활성을 가지는 부위가 있었다. IRES가 활성화되면 mRNA를 리보솜에 바로 연결해 단백질 합성을 시작할 수 있다. 숙주를 감염시켜야 하는 바이러스나 위급상황에서 빠르게 단백질을 만들 경우 IRES를 활용한다고 알려져 있다.

연구진은 실험을 통해 코필린 단백질의 번역은 IRES를 이용한다는 점을 입증했다. 축삭돌기 말단에서 코필린 mRNA의 IRES에 엔피티비(nPTB)라는 단백질이 결합하면서 코필린 번역이 증가했던 것이다.

제1저자인 최정현 POSTECH 생명과학과 대학원생은 “코필린에서 IRES의 활성을 막자 단백질 합성이 줄어들었고, nPTB를 제거하자 축삭돌기의 회전에 문제가 생겼다”며 “이는 모두 코필린 단백질의 번역이 IRES를 매개로 이뤄진다는 걸 증명한다”고 설명했다.

민경태 UNIST 교수는 “이번 연구를 종합하면, IRES를 매개로 코필린 단백질이 신속하게 합성되면서 액틴의 길이와 방향을 조절해 정확한 시냅스가 형성되도록 돕는다고 정리할 수 있다”며 “뇌신경 발달장애를 막는 핵심 단백질의 생성원리를 밝힌 것이라 향후 지적장애 유발 뇌질환 치료에 큰 역할을 할 것”이라고 기대했다.

이번 연구에 대한 지원은 한국연구재단의 리더연구자지원사업과 뇌과학원천기술과제, 차세대바이오그린21과제를 통해 이뤄졌으며, 연구결과는 분자생물학 분야 학술지인 ‘엠보 저널(The EMBO Journal)’에 논문명 ‘IRES-mediated translation of cofilin regulates axonal growth cone extension and turning’으로 게재됐다.

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