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항암제 전달하는 나노 소포체 개발쿠커비투릴 유도체로 만든 전달체, 레이저로 항암제 방출 조절 성공
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2018.03.05  18:29:27
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▲ 양친성 호박분자로 이루어진 나노 소포체 형성 과정 및 이광자 레이저 민감성 항암제 방출
양친성 호박분자인 쿠커비투릴 유도체는 수용액 상태에서 작은 주머니 형태의 소포체를 형성하도록 고안됐다. 연구진은 이 소포체 내부의 빈 공간에 항암제를 넣어 항암제 전달체로 만들었다. 이러한 나노 소포체는 쿠커비투릴 유도체가 광민감성을 띠기 때문에 이광자 레이저를 조사할 경우 소포체 구조가 해체된다. 연구진은 내부에 있던 항암제가 세포 내로 방출돼 암 세포가 사멸함을 확인했다.
   
▲ 양친성 호박분자인 쿠커비투릴 유도체의 모습
쿠커비투릴에 단일알릴옥시 그룹이 연결된 유도체의 분자 구조. 이들을 물에 넣을 경우, 오른쪽 그림과 같이 거품이 일어나는 현상을 확인할 수 있다. 마치 비누 거품과 유사해 쿠커비투릴 유도체가 비누의 성질을 띨 것으로 예상되지만, 실제로 쿠커비투릴 유도체는 비누에 비해 물과 섞이지 않는 소수성 부분이 짧다. 그럼에도 자기조립으로 소포체를 형성하는 흥미로운 초분자이다.
   
▲ 수용액상의 나노 소포체의 투과 전자 현미경 사진
나노 소포체는 레이저에 노출되면, 소포체 형태를 유지하지 못하고 터져 항암제가 방출된다.
   
▲ 레이저 조사에 따른 나노소포체 항암제 방출 촬영 이미지
자궁경부암세포(HeLa)를 대상으로 세포에 쿠커비투릴 유도체로 만든 나노소포체 수용액을 처리한 이후, 윗줄은 레이저를 조사하지 않은 모습이고 아랫줄은 레이저를 조사한 모습을 현미경으로 촬영한 것이다. A(세로줄)는 세포핵이 염색 시약에 의해 파랗게 염색된 것이며, B는 항암제 독소루비신을 담은 나노소포체가 빨갛게 보이는 것이다. 가장 오른쪽 이미지는 A와 B의 이미지를 겹쳐 놓은 것이다. 아랫줄의 세포들이 윗줄의 세포들보다 빨갛게 표시되는 독소루비신이 세포핵(파란색) 내부까지도 침투된 것을 확인할 수 있다. 레이저에 노출돼 나노소포체의 소포들이 해체되며 항암제가 방출돼 세포핵까지 유입된 것이다.
기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 복잡계 자기조립 연구단(단장 김기문, POSTECH 화학과 교수)이 항암제를 둘러싸는 나노 전달체를 개발하고, 원적외선 레이저를 조사해 항암제 방출 정도를 조절하는 데 성공했다. 원하는 암 조직에만 항암제를 전달할 수 있어 항암 치료 연구에 기여할 것으로 기대된다.

항암 치료에서 어려운 점은 정상 세포가 아닌 암 세포에만 항암제가 방출될 수 있도록 하는 기술이다. 강한 항암제가 정상세포에 부작용을 초래할 수 있기 때문인데, 원하는 세포에만 선택적으로 항암제를 전달해야 항암 치료의 효과를 극대화할 수 있다.

IBS 복잡계 자기조립 연구단(김기문 단장 ‧ 박경민 연구위원) 연구진은 호박 모양의 분자인 쿠커비투릴 유도체(Mono-allyloxylated Cucurbit[7]uril)가 수용액상에서 작은 주머니 형태의 소포체를 스스로 형성하는 성질에 착안, 소포체 내부의 빈 공간에 항암제를 넣어 항암제 전달체로 만드는 데 성공했다.

항암제를 담는 소포체 형성에 쓰인 쿠커비투릴 유도체는 빛에 민감한 성질 또한 갖고 있어, 원적외선 레이저를 조사하면 항암제 방출을 유도할 수 있다. 연구진은 레이저에 노출된 쿠커비투릴 유도체가 세포 내에만 존재하는 다른 물질과 결합, 소포체 구조가 해체되면서 내부에 담고 있던 항암제를 방출하는 원리임을 밝혔다.

연구진은 항생제 일종인 독소루비신(Doxorubicin)을 담고 있는 나노 소포체 수용액을 암세포에 처리하면 세포가 이들을 흡수함을 확인했다. 암세포에 원적외선 레이저를 조사한 결과, 세포 내부로 흡수된 나노 소포체들은 레이저에 반응해 해체되고 내부에 있던 항생제를 방출했다. 이렇게 방출된 항생제는 세포핵까지 침투해 결국 암세포 사멸로 이어짐을 확인했다.

나노 소포체에 사용한 원적외선은 2개의 광자가 하나의 광자처럼 기능하는 이광자 레이저로, 가시광선 레이저에 비해 생체 조직에 대한 투과력이 높으면서 일반 단백질에 대한 변성률이 낮아 부작용이 적은 것이 강점이다. 때문에 원적외선에 반응하도록 고안한 나노 소포체는 항암 치료에 적합한 나노 재료라 할 수 있다.

나아가 원적외선 레이저의 조사 시간과 강도에 따라 암세포 사멸 정도는 달라졌다. 레이저를 더 긴 시간 동안 강한 세기로 조사할수록 암세포가 사멸하는 속도 또한 빨라졌다. 레이저로 항암제 방출 정도를 자유롭게 조절할 수 있음은 물론 항암제 전달체로서의 활용성 또한 증명한 셈이다.

IBS 복잡계 자기조립 연구단의 김기문 연구단장과 박경민 연구위원은 “이번 연구에서 고안한 광민감성 쿠커비투릴 유도체는 향후 화학 항암제를 적용하는 암 치료의 발전에 기여할 것”이라고 말했다. 이번 연구에서 개발한 나노 소포체는 항암제를 선택적으로 적용 가능케 한다는 점에서 항암 치료 효과를 극대화하는 나노 재료로 활용될 것으로 기대된다.

이번 연구결과는 독일 응용화학회지(Angewandte Chemie International Edition, IF 11.994) 온라인판에 독일시간으로 지난 1월 29일에 논문명 ‘Mono-allyloxylated Cucurbit[7]uril Acts as an Unconventional Amphiphile to Form Light-responsive Vesicles’, Kyeng Min Park,* Kangkyun Baek, Young Ho Ko, Annadka Shrinidhi, James Murray, Won Hyuk Jang, Ki Hean Kim, Jun-Seok Lee, Jejoong Yoo, Sungwan Kim and Kimoon Kim 등으로 게재됐다.

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