천식군의 상부 기도 내 특이적인 마이크로바이옴 구성 및 기능은 폐기능 감소 및 기관지과민성에 영향
그림 [B] : 아라키돈산 대사에 관여하는 상기도 마이크로바이옴 유전자의 차이는 각 대상군에 존재하는 아라키돈산 대사 관여 미생물들이 서로 다르기 때문에 발생한다. 특히 천식군에서는 연쇄상구균(Streptococcus)이 주로 관여하고 있다.
그림 [C] : 상기도 마이크로바이옴 유전자 분석 결과, 정상군, 천식군, 관해군 등 모든 대상군에서 아라키돈산을 프로스타글린딘 H2(PGH2)로 변환이 가능하고, 변환된 PGH2는 다시 트롬복산 A2(TXA2), 프로스타글린딘 F2 알파(PGF2α), 프로스타글란딘 D2(PGD2), 프로스타글린딘 I2(Prostacyclin)로 변환 가능하지만, 천식군에서만 프로스타글린딘 E2(PGE2)로 변환시켜 주는 프로스타글린딘 E 합성효소(prostaglandin E synthase) 유전자가 존재하지 않는다. 따라서 항염증 반응과 기관지 확장에 관여하는 프로스타글린딘 E2(PGE2)가 천식군의 상기도 마이크로바이옴에 의해 생성되지 않음으로 천식군의 증상이 지속적으로 진행되는 것을 확인했다.
마이크로바이옴(Microbiome)은 미생물을 뜻하는 ‘Micro(be)’와 생물군계을 뜻하는 ‘biome’의 합성어로 환경 내 존재하는 미생물 군집 및 유전자 총체를 의미하며 이 군집이 주변 환경과 상호작용하며 나타내는 특성을 총칭하기도 한다.
건강 성인의 각 장기, 조직 등에는 인간세포보다 10배 이상이 된 약 100조의 미생물세포가 존재하는 것으로 알려졌는데 이러한 미생물(organisms)과 이로부터 유래된 유전자(gene) 총체를 ‘인체 마이크로바이옴(일명 세컨드 게놈(second genome))'이라고 한다. 인체 마이크로바이옴은 사람의 건강과 질병에 매우 다양한 기능을 하는 것으로 알려져 있다.
이번 연구결과는 만성호흡기·알레르기질환과 인체 내 마이크로바이옴의 상호작용을 조사한 학술연구용역과제(연구책임자 : 한림대학교 김봉수 교수, 과제명 : 만성호흡기알레르기질환과 구강/상기도 마이크로바이옴 상호작용 규명을 위한 기반연구)를 통해 밝혀졌다.
학술연구용역을 맡은 연구팀은 소아 정상군, 천식군, 관해군의 상기도 마이크로바이옴의 구성과 기능 유전자를 분석해, 헤모필루스(Haemophilus)와 모락셀라(Moraxella)는 정상군에서 높은 비율로 상재하는 반면 포도알균(Staphylococcus)은 천식군에서 높은 비율로 존재함을 확인했다.
이들 마이크로바이옴과 폐기능의 연관성을 조사한 결과, 상기도에 존재하는 연쇄상구균(Streptococcus)의 비율이 높을수록 1초간 날숨량이 낮았으며, 포도알균(Staphylococcus)의 비율이 높을수록 기관지과민성이 높아짐을 확인했다.
천식군의 상기도 마이크로바이옴의 전체 유전체를 분석한 결과, 기도염증반응(airway inflammation)에 영향을 주는 아라키돈산 대사(arachidonic acid metabolism), 라이신 분해(lysine degradation), 포스파티딜이노시톨 신호경로(phosphatidylinositol signaling pathway), 글리코사미노글리칸 대사경로(glycosaminoglycan pathway) 연관 유전자가 다른 대상군과 유의하게 다름을 확인했다.
천식군의 마이크로바이옴에서는 아라키돈산에서 변환된 프로스타글란딘 H2(Prostaglandin H2)를 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2) 물질로 변환시키는 유전자가 결핍돼 있어 천식 증상이 지속될 수 있음을 확인했다.
아라키돈산(Arachidonic acid)은 고도의 불포화지방산의 하나로 인체 여러 장기에서 발견되며, 프로스타글란딘 생합성의 출발물질로 중요하고, 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2 ; PGE2)는 체내에서 생합성되는 산물로, 폐에서 기관지 확장과 항염증 반응을 한다고 알려져 이 물질을 활용한 치료법 개발이 이루어지고 있다.
라이신의 경우 정상군과 완화군에서는 상기도 마이크로바이옴에 의해 분해돼 최종 산물인 에어로박틴(Aerobactin), 아세토아세테이트(Acetoacetate) 등으로 변환되는 반면, 천식군의 상기도 마이크로바이옴에는 이 최종산물들을 만드는 유전자들이 결핍돼 라이신이 완전히 분해되지 못할 수 있음을 확인했다.
라이신(Lysine)은 염기성 아미노산으로 동물성 단백질에 많이 존재하며 체내에서 합성되지 않는다. 라이신 잔여물은 염증유발 전단계(proinflammatory)에 관여하는 요인의 활성화와 콜라겐 합성에 영향을 주어 기도에 영향을 줄 수 있다고 알려져 있다.
이번 연구결과는 상기도 마이크로바이옴이 소아 천식 질환의 경과에 영향을 줄 수 있는 인자이며, 마이크로바이옴 분석 결과를 활용한 천식 예후/예측 지표 및 마이크로바이옴 역할 교정 등의 중재를 통한 새로운 치료방법 개발의 가능성을 시사한다.
이 연구 결과는 알레르기 분야 상위 저널인 ‘Allergy’ 2018년 3월호에 게재됐다(Different functional genes of upper airway microbiome associated with natural course of childhood asthma : Allergy. 2018 Mar;73(3):644-652).
질병관리본부 국립보건연구원은 “인체 마이크로바이옴이 천식 등 만성호흡기‧알레르기질환의 증상 악화 및 완화에 관여하는 것이 규명됨에 따라 천식 악화 중재 및 맞춤 치료에 활용될 수 있도록 마이크로바이옴 상관성 분석 연구를 지속적으로 수행할 것”이라고 밝혔다.