▲ LRRK2에 의한 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이에 미치는 영향 확인 (A-C) 예쁜꼬마선충 모델에서 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소했다. (D, E) 쥐 모델에서 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소했다. (F, G) 세포 모델에서 전이된 알파-시뉴클린과 RAB35와 공동화됐다. (H-J) LRRK2 결핍 예쁜꼬마선충 모델에 RAB35의 활성화 돌연변이의 도입했을 때에 알파-시뉴클린의 전이 및 알파 시뉴클린의 전이로 인한 수명 감소가 다시 증가했다.

▲ LRRK2 인산화효소 억제제에 의한 알파-시뉴클린의 병변 변화 (A-E) 알파-시뉴클린 과발현 생쥐에 LRRK2 인산화효소 억제제를 처리한 후 알파-시뉴클린 응집체의 축적이 감소했다. (F-H) LRRK2 인산화효소 억제제에 의해 알파-시뉴클린 과발현 생쥐에서 증가됐던 RAB35의 발현량이 감소했고 동시에 알파-시뉴클린과 RAB35의 공동화가 감소했다. (I, J) LRRK2 인산화효소 억제제에 의해 알파-시뉴클린의 리소좀으로의 수송이 증가했다.

▲ LRRK2 인산화효소 활성에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 전이 조절 모델 LRRK2의 인산화효소의 활성도가 높아지면 LRRK2에 의한 RAB35의 인산화가 증가한다. 이때 인산화된 RAB35는 알파-시뉴클린의 리소좀으로의 수송을 억제하고 세포 내 알파-시뉴클린의 이동을 변화시켜 알파-시뉴클린의 전이를 증가시킨다.

국내 연구진이 파킨슨병의 진행 조절 기전을 밝히고 퇴행성 뇌 질환의 새로운 치료법을 제시했다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 이승재 교수·배은진 박사·김동규 박사(서울대학교) 연구팀이 파킨슨병 진행 조절에 영향을 미치는 유전적 위험 인자의 상호작용을 규명했다고 밝혔다.

인구 고령화에 따라 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌 질환이 심각한 사회 문제로 대두되지만, 발병이나 진행 기전 연구가 부족해 근본적인 치료법이 없는 상황이다. 최근 퇴행성 뇌 질환에 관한 다양한 연구가 진행되고 있으나 발병 및 진행 조절의 이해는 기초적인 수준에 머물러 있는 실정이다.

연구팀은 파킨슨병의 유전적 위험인자 중 하나인 LRRK2의 인산화효소 활성화가 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시뉴클린 단백질 응집체의 축적 및 전이를 증가시킨다는 사실을 최초로 규명했다.

연구팀은 LRRK2의 돌연변이가 LRRK2 인산화효소에 많이 존재한다는 점에 주목했다. 여기에 신경세포 내에 존재하면서 신경 전달 물질의 분비에 관여해 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시뉴클린의 대사 변화와 LRRK2 인산화효소 활성화의 상관관계에 대한 연구를 진행했다.

예쁜꼬마선충 모델 실험을 통해 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소하고, 알파-시뉴클린의 운동능력 감소와 신경 손상 및 수명 감소를 둔화시킨다는 점이 확인됐다.

또한, LRRK2 인산화효소의 기질인 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이를 촉진하고, 생쥐에 LRRK2 인산화효소 억제제를 주입했을 때 RAB35의 양과 알파-시뉴클린의 응집체 축적이 줄어든다는 사실도 규명했다.

이승재 교수는 “파킨슨병의 유전적 위험인자인 LRRK2 인산화효소 활성화에 따라 또 다른 위험인자인 알파-시뉴클린의 전이 진행이 어떻게 조절되는지 밝힌 것”이라며 “알파-시뉴클린의 전이를 조절하는 새로운 퇴행성 뇌 질환 치료 방법을 제시하는 데 기여할 수 있을 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견‧신진연구)의 지원으로 수행됐다.

국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 8월 27일 자에 논문명 ‘LRRK2 kinase regulates a-synuclein propagation via RAB35 phosphorylation’, 이승재 교수(교신저자, 서울대), 배은진 박사(공동 제1저자, 서울대), 김동규 박사(공동 제1저자, 서울대), 김창연 박사(National Institute on Aging, National Institutes of Health), Anthony Adame(University of California, San Diego), Edward Rockenstein 교수(University of California, San Diego), Ayse Ulusoy 박사(German Center for Neurodegenerative Diseases(DZNE)), Michael Klinkenberg 박사(German Center for Neurodegenerative Diseases(DZNE)), 정가람(경희대), 배재렬(경희대), 이철순 연구원(건국대), 이혜진 교수(건국대), 이병대 교수(경희대), Donato A. Di Monte 교수(German Center for Neurodegenerative Diseases(DZNE)), Eliezer Masliah 교수(National Institute on Aging, National Institutes of Health) 등으로 게재됐다.