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급성골수성백혈병 표적치료제 구조-활성 상관성 규명부작용 없는 표적치료제 후보물질 발굴
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2018.09.19  08:50:33
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▲ 생존 일수 연장 후보약물과 ACK1의 결합 모드
(a) 후보약물과 ACK1 복합체의 전반적인 X-ray 구조결정
(b) 후보약물과 ACK1 결합부위를 확대한 사진(흰색-ACK1 단백질, 주황색 – 후보약물)
   

▲ 후보약물 10k 항체를 투여했을 때 종양세포 감소 및 생존 일수 연장
(a) 급성 골수성 백혈병 세포 이식한 쥐의 IVIS(생체이미징)로 종양을 추적한 이미지- 대조군과 비교해 후보약물 10k를 투약한 쥐의 암이 대부분 사라짐
(b)Kaplan-Meier 생존 곡선- 대조군에 비해 후보약물 10k를 투약한 쥐의 생존일 수가 10일 정도 연장됨

백혈병 중에서도 생존율이 가장 낮은 급성골수성백혈병의 표적치료제 후보물질이 발굴됐다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 심태보 박사(한국과학기술연구원/고려대학교 KU-KIST 융합대학원) 연구팀이 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 세포에서 구조와 활성의 상관관계를 최초로 연구해, 표적치료제 후보물질을 도출했다고 밝혔다.

NRAS 돌연변이는 급성골수성백혈병 환자의 10.3%에서 발견된다. 암 발생의 원인이지만 이를 직접 저해하는 표적치료제는 전무하다.

NRAS를 포함한 RAS 단백질은 세포의 생존‧분화‧성장 등에 광범위하게 관여하므로 이를 저해하는 약물 개발은 쉽지 않다. 비정상적 RAS 신호전달을 차단하려는 노력이 있었지만 효과적이지 않았다.

연구팀은 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병의 세포에서 구조와 활성의 연관성을 분석했다. 이를 통해 독성이 경감된 급성골수성백혈병 표적치료제의 후보물질을 발굴했고, X-레이 결정학을 통해 후보물질과 표적분자의 결합구조도 규명했다.

또한, 이 후보물질이 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 세포의 사멸을 직접 유발하고, 종양 발생을 억제하는 것을 확인했다. 동물모델에게 이를 경구 투여하자 부작용 없이 15일 가량 생존일수가 연장됐다.

심태보 박사는 “이 연구는 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병 극복을 목표로 구조-활성 상관관계를 확립한 것”이라며, ”난공불락이던 NRAS 돌연변이 유발 급성골수성백혈병의 최초 표적치료제 개발 가능성을 제시했다“고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행됐고, 의약화학 분야 국제학술지 저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry) 8월 28일에 논문명 ‘First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia’, 조한나(제1저자, 고려대학교), 신인재(제1저자, 고려대학교), 주은혜(고려대학교), 최승혜(고려대학교), 허우영 박사(한국과학기술연구원), 김혜리 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 홍은미 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 김남두 박사(앤디바이오테라퓨틱스), 최환근 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 나다나엘 그레이(Nathanael S. Gray, 하버드 다나파버 암 연구소), 심태보 박사(교신저자, 한국과학기술연구원, 고려대학교 KU-KIST 융합대학원) 등으로 게재됐다.

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