정상 간세포와 간암세포에서 서로 다른 인슐린의 작용 규명

▲ 정상 및 간암세포에서 인산화된 피루브산의 비교
(A) 인슐린을 주사한 정상 생쥐의 간 조직(위) 및 일차 배양 간세포(아래)에서 인산화된 피루브산 탈수소효소가 감소했다.
(B) 간암세포주인 HepG2 세포(위)와 Huh7세포(아래)에서는 인슐린이 피루브산 탈수소효소의 인산화를 증가시켰다.
▲ 간암세포에서 인슐린에 의한 피루브산 탈수소효소의 인산화 경로
간암세포에 인슐린이 결합하면 알려진 경로 대신 RhoA - ROCK - pTyr GSK-3β - PDH phosphatase - pPDH 경로를 거친다. 인산화된 피루브산 탈수소효소는 알수 없는 기전을 통해 세포성장에 중요한 역할을 하는 C-Myc 및 cyclin D1를 발현시켜 암 세포성장을 촉진한다.
인슐린 농도가 높은 당뇨환자에서 간암 증식이 더 촉진되는 원인이 밝혀졌다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 한림대학교 박재봉 교수 연구팀이 정상 간세포와 간암세포에서 인슐린의 작용 기전이 서로 달라, 간암세포의 성장을 촉진한다는 것을 규명했다고 밝혔다.

인슐린은 혈액 중 포도당을 글리코겐의 형태로 간이나 근육에 저장해 주는 호르몬이다. 인슐린이 정상 세포에 작용하는 기전은 활발히 연구된 반면, 암세포에서의 포도당 대사나 암의 발달에 미치는 영향은 거의 밝혀지지 않았다.

연구팀은 인슐린이 암세포의 당 대사 효소를 조절하는 방식이 정상 세포와 다르다는 것을 규명했다.

정상 간세포에서는 인슐린이 피루브산 탈수소효소(PDH)를 활성화시키는 반면, 암세포에서는 인슐린에 의해 피루브산 탈수소효소 효소의 활성이 저하됐다. 이로 인해 암세포는 피루브산을 온전히 분해하지 못하고 젖산으로부터 에너지를 얻는다.

또한, 활성화된 피루브산 탈수소효소는 다른 단백질들을 이용해 간암세포의 성장을 억제한다는 것도 밝혀졌다.

박재봉 교수는 “이 연구결과는 간암 환자 중 피루브산 탈수소효소의 인산화가 증가된 환자는 항암제를 달리 사용해야 하는 근거가 되며, 이로써 맞춤형 항암제 개발에 적용할 수 있을 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

그리고 “향후 더 많은 종류의 간암세포에서 인슐린에 의한 피루브산 탈수소효소의 활성에 어떤 차이가 있는지, 또 어떻게 비활성화된 피루브산 탈수소효소가 세포의 성장을 조절하는지 연구할 계획”이라면서 후속연구 계획을 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(기초연구실)의 지원으로 수행됐다.

생물학분야 국제학술지 파셉 저널(FASEB Journal) 9월 18일자에 논문명 ‘Insulin induces phosphorylation of pyruvate dehydrogenase through RhoA activation pathway in HepG2 cell, 박재봉 교수(교신저자, 한림대), 로키불 이슬람(Rokibul Islam) 박사(제1저자, 한림대), 김재규 박사(한림대), 조정윤 박사(한림대), 박요한 박사과정 학생(한림대), 킴꾸옹 캅 박사과정 학생(한림대), 고아라 박사과정 학생(한림대), 정원석 교수(카이스트), 서상원 교수(한림대) 등으로 게재됐다.

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