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노화 치매의 뇌혈관장벽 조절 타깃 발견산성 스핑고마이엘리네이즈 억제하는 노화 치매 치료제 개발 기대
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2018.10.04  10:14:07
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▲ 노화 치매환경에서 ASM 증가로 인한 뇌혈관장벽 손상 기전 모식도
노화 치매의 혈장과 뇌혈관장벽을 구성하는 뇌혈관내피세포에서 ASM 활성이 증가한다. 증가된 ASM은 세포사멸 신호인자를 조절해(p53 증가, Bcl2 감소) 세포사멸을 유도한다. 또한 카베올래의 유입을 증가시켜(ERM 탈 인산화 → 액틴 분해 → 세포막의 카베올래 유입 증가) 뇌혈관장벽의 투과성이 증가된다. 이는 뇌조직 내 혈장 단백질의 비정상적인 유입을 증가시켜 신경세포 손상과 기억력 장애를 악화시킨다.
노화 치매에서 나타나는 뇌혈관장벽 손상을 조절할 수 있는 새로운 타깃이 제시됐다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 배재성 교수, 진희경 교수(경북대학교) 연구팀이 노화 치매에서 비정상적으로 증가된 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)에 의한 뇌혈관장벽 손상 기전을 규명했다고 밝혔다.

뇌혈관장벽은 뇌신경세포의 기능 유지 및 뇌조직 내 미세환경 조절을 위해 혈액으로부터 필요한 영양분들은 선택적으로 통과시키고 위험 물질은 제한하는 관문이다. 최근 뇌혈관장벽의 손상이 노화 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환의 주된 병변 중 하나로 주목받고 있으며, 뇌혈관장벽 호전이 치료에 도움이 될 것으로 기대되고 있다.

연구팀은 65세 이상의 사람 혈장과 노화 동물모델의 혈장 및 뇌조직에서 산성 스핑고마이엘리네이즈의 활성이 비정상적으로 증가된다는 사실에 착안했다. 특히 이러한 비정상적인 산성 스핑고마이엘리네이즈의 증가는 주로 뇌혈관장벽을 구성하는 뇌혈관내피세포에 의한 것임을 발견했다.

연구 결과, 노화 동물모델에서 증가된 산성 스핑고마이엘리네이즈는 뇌혈관내피세포의 사멸을 유도했다. 또한 세포의 투과성과 관련된 구성물질인 카베올래를 유입시켜 뇌혈관장벽의 투과성을 증가시켰다. 이로 인해 뇌조직 내 혈장 단백질이 비정상적으로 유출됐다. 이러한 뇌혈관장벽 투과성 증가는 신경세포 및 신경조직의 손상을 유발해 기억력을 감퇴를 야기한다.

연구팀은 이어서 유전적으로 산성 스핑고마이엘리네이즈가 억제된 노화 동물모델에서는 뇌혈관장벽의 투과성이 감소되는 것을 확인했다. 이로 인해 신경세포 손상이 감소돼 감퇴된 기억력이 향상됐다. 이 결과는 산성 스핑고마이엘리네이즈의 억제에 의한 노화 치매 치료 가능성을 확인한 것이라고 연구팀은 설명했다.

배재성 교수는 “이 연구는 노화 치매에서 산성 스핑고마이엘리네이즈가 뇌혈관장벽을 조절할 수 있다는 새로운 역할을 제시한 것”이라며 “우리 연구실에서 개발 중인 산성 스핑고마이엘리네이즈 억제 약물이 노화 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환 치료 신약이 될 수 있을 것으로 기대된다”고 연구 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 기초연구실)의 지원으로 수행됐다.

국제학술지 뉴런(Neuron) 9월 28일에 논문명 ‘Vascular and neurogenic rejuvenation in aging mice by modulation of ASM’, 배재성 교수(교신저자, 경북대학교), 진희경 교수(교신저자, 경북대학교), 박민희 박사(제1저자, 경북대학교), 이주연(제1저자, 경북대학교), 박강호(경북대학교), 정인경(경북대학교), 김경태(경북대학교), 이용석(서울대학교), 류현희(서울대학교, 중앙대학교), 정용(카이스트), 강민석(카이스트), 마커스 슈와인져(Markus Schwaninger, 뤼벡대학교), 에릭 걸빈(Erich Gulbins, 뒤스부르크-에센대학교), 마틴 레이첼(Martin Reichel, 프리드리히 알렉산더 에를랑겐-뉘른베르크대학교), 조하네스 코후버(Johannes Kornhuber, 프리드리히 알렉산더 에를랑겐-뉘른베르크 대학교), 토모유키 야마구치(Tomoyuki Yamaguchi, 도쿄대학교), 김희진(한양대학교), 김승현(한양대학교), 에드워드 슈크만(Edward H. Schuchman, 마운트시나이대학교) 등으로 게재됐다.

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