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종양 스페로이드 활용한 암 표적치료 혁신의 길 열려보건복지부 지원으로 연구 수행, 학술지 ‘네이처 제네틱스’ 게재
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2018.10.10  10:37:09
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▲ 환자유래세포에 대한 약물 반응성을 통한 임상 반응성 예측 알고리즘 제시
14종의 암종으로부터 획득한 462건의 환자종양의 유전체, 전사체 분석 및 종양 스페로이드의 항암제 반응성 결과를 통합 분석해 유전자-약물 상관관계를 규명했으며, 종양 스페로이드 약물 반응성 기반의 임상 반응성 예측 알고리즘을 제시하고 검증했다.
   
▲ 약물유전체 분석을 통한 신규 바이오마커 제시
유전체-약물 반응 분석을 통해 혈액암에서 주로 사용되는 BTK 유전자 억제제인 이브루티닙(Ibrutinib)이 EGFR 억제제와 유사한 약물 반응성 양상을 나타내고, 종양의 EGFR 유전자 복사(copy) 수 증가, vIII 유전자 변이 및 유전자 발현이 높을수록 더 높은 반응성을 보임을 밝혔다. 이를 통해, EGFR 유전자 변이가 이브루티닙 치료의 신규 표지마커가 될 수 있음을 제시했다.
   
▲ 특정 약물에 대한 신규 분자표적 제시
(a) EGFR 유전자 변이를 갖고 있는 종양 스페로이드의 EGFR 유전자 약물 반응성을 분석한 결과, NRG1 유전자 발현이 높을수록 EGFR 유전자 억제제에 저항한다는 것을 밝혔다.
(b) 이를 통해, NRG1 억제가 EGFR 억제제 반응성 개선에 유의한 효능이 있음을 검증해, EGFR 유전자 표적치료 저항 환자의 임상 반응성 증가를 위한 병용치료 전략을 제시했다.
   
▲ 종양 스페로이드에 기반한 임상예측 알고리즘 확립
종양 스페로이드의 약물 반응성과 해당 환자의 임상 반응성을 비교한 결과, 특정 약물에서 종양 스페로이드 반응성이 높을수록 환자의 종양 반응율도 유의하게 높음을 위암, 뇌종양, 폐암을 포함한 4종 암종의 31명 환자에서 검증했다. 이를 통해 정밀의료의 패러다임을 변화시킬 수 있는 혁신적인 종양 스페로이드의 약물 반응성 기반 임상반응성 예측 알고리즘을 확립 및 제시했다.
보건복지부는 삼성서울병원 선도형난치암연구사업단 남도현 교수팀이 종양 스페로이드의 유전체-약물 반응성에 기반한 임상반응 예측 알고리즘을 이용해 암 환자의 맞춤 표적치료법을 제시했다고 밝혔다.

이번 연구 성과는 학술지 ‘네이처 제네틱스(Nature Genetics)’ 온라인판에 9월 27일자로 게재됐으며, 연구의 학술적 가치와 기술의 혁신성을 인정받아 학술지의 ‘뉴스 앤 뷰즈(News & Views)’에 소개됐다.

기존의 암세포 약물 선별(스크리닝) 방법에 비해 실시간 약물반응 결과를 쉽게 도출해 임상 적용성이 높고, 대규모 데이터 축적이 용이하다는 측면이 부각됐다.

일반적으로 항암치료의 결과는 종양의 유전체 및 분자적 배경에 따라 환자마다 다르게 나타난다.

따라서 치료 성공률을 높이기 위해서는 환자 유래 암세포나 줄기세포를 배양해 약물반응을 사전에 스크리닝하고 환자 특성에 맞는 치료제를 적용하는 것이 중요하다.

기존의 암세포 약물 스크리닝 방법인 세포주 모델은 쉽고 빠른 사용이 가능하나 환자 종양의 분자적 특성을 온전히 보존하지 못했다.

또한, 오가노이드 모델은 환자 종양과 유사성은 높으나 실시간 약물 반응 예측이 어려워 임상에 도입하기 어렵다는 단점이 있었다.

남도현 교수팀은 완전하고 신속하게 약물을 스크리닝하기 위해 대규모 종양 스페로이드에 기반해 유전체와 약물반응 간 상관관계를 규명하고, 신규 분자표적 및 병용치료 전략을 제시했다.

이를 위해 총 14종의 암종에서 462건의 종양 스페로이드를 수집해 각 스페로이드마다 60종의 표적항암제 반응성을 분석했다.

주요 약물 스크리닝 결과, 혈액암에 주로 사용되는 치료제 이브루티닙(Ibrutinib)이 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor, 상피세포 성장 인자 수용체) 유전자 억제제와 유사한 약물 반응성을 보임에 따라, EGFR 유전자 변이가 있는 암환자에게도 이브루티닙을 이용한 치료 가능성을 밝혔다.

또한, NRG1(Neuregulin1, 뉴레글린-1) 유전자 발현을 억제해 EGFR 유전자 억제제의 치료 효과를 개선할 수 있음을 검증함으로써, EGFR 표적치료에 효과가 없는 환자를 위한 병용치료 전략을 제시했다.

이 연구를 통해 환자 유래 종양 스페로이드의 약물 반응과 환자의 임상 반응이 일치하는 치료제를 사전에 규명함으로써 암 치료제의 임상 유용성을 높일 수 있을 것으로 전망된다.

이미 종양 스페로이드에 반응성이 높은 약물이 환자에 대한 치료 효과도 유의미하게 높다는 사실이 4종의 암종과 31명의 환자에서 검증됐으며, 향후 연구가 지속될수록 정밀의료의 패러다임을 변화시킬 수 있을 것으로 기대된다.

남도현 단장은 “다양한 분야에서 많은 연구진의 참여로 창출된 대규모 종양 스페로이드의 유전체-약물반응 분석을 통해 치료적중률을 높임으로써 암환자의 생존기간 및 삶의 질을 향상시킬 수 있는 중요한 단초가 될 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

보건복지부 선도형특성화연구사업의 지원을 받아 수행된 이번 연구는 Nature Genetics(IF 27.125)에 논문명 ‘Pharmacogenomic landscape of patient derived tumor cells informs precision oncology therapy’, (제1저자)이진구, 사경하, 신상(삼성서울병원), Zhaoqi Liu(미국 콜롬비아대학), Jiguang Wang(홍콩대학), (교신저자)남도현, 이지연(삼성서울병원), Raul Rabadan(미국 콜롬비아대학) 등으로 게재됐다.

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