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‘침묵의 간(肝)’ 지켜낼 치료 단서 찾았다박지영 UNIST 교수팀, 만성 간질환 진단‧치료할 단백질 발견
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2018.10.26  13:54:53
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▲ 그림 1 엔도트로핀(Endotrophin)에 의한 비만 연관 복합질환, 당뇨, 암 유발 핵심기전의 개요
비만이나 당뇨가 진행된 지방세포(Obese)에서 엔도트로핀의 양이 증가하고, 이것이 염증반응이나 섬유화 반응을 촉진하게 된다. 이런 현상은 결국 비만 관련 복합질환, 당뇨, 암 등으로 이어진다.
   
▲ 그림 2
(왼쪽) 간암환자의 암세포(Tumor)와 주변조직(Non-Tumor)에서 엔도트로핀의 발현(ETP, 갈색 표현)이 정상 간조직(Control)에 비해 높다.
(오른쪽) 암 미세환경에서 엔도트로핀이 높은 환자(붉은 선)의 생존율이 급격히 낮아진다.
   
▲ 그림 3 엔도트로핀(ETP)을 간세포에 특이적으로 과발현시킨 경우(왼쪽 아래, 가장 오른쪽), 외부 스트레스에 의한 간손상이 더욱 심화되며 암 발생률도 증가하는 것을 실험 쥐 실험으로 확인했다. 오른쪽 그림에서 점선 안쪽에 ‘T’로 표시된 영역은 모두 암세포로 보면 된다.
간(肝)은 손상되거나 병에 걸려도 증상이 없어 ‘침묵의 장기’로 불린다. 그만큼 간질환은 치료가 까다롭고 치료제도 많지 않다. 그런데 최근 ‘세포외기질 단백질에서 유래한 신호전달 물질을 조절하면 만성 간질환을 잡을 수 있다’는 연구가 나와 주목받고 있다.

UNIST(총장 정무영) 생명과학부의 박지영 교수팀은 ‘엔도트로핀(EndoTroPhin, ETP)’이 간조직 내 미세환경을 변화시켜 만성 간질환을 일으킨다는 사실을 밝혀냈다. 엔도트로핀은 제6형 콜라겐(Collagen)에서 잘려나온 단백질로, 비만과 암의 연결고리로 알려져 있다.

2012년 엔도트로핀을 처음 발굴한 박지영 교수는 “비만 시 지방세포에서 크게 늘어나는 엔도트로핀은 유방암의 전이와 항암제 내성뿐 아니라 당뇨환자의 합병증의 원인이기도 하다”며 “이번 연구에서는 엔도트로핀과 만성 간질환의 관계를 밝혀내 간질환 치료제 개발의 가능성을 열었다”고 설명했다.

이번 연구에 따르면 엔도트로핀은 간 손상이 진행되는 과정에서 ‘간세포(Hepatocytes)’와 ‘비(非)간세포(Non-Parenchymal Cells)’의 상호작용에서 중요한 역할을 한다. ① 엔도트로핀에서 나오는 신호가 간세포를 죽게 만들고, ② 죽은 간세포에서 나온 물질이 비간세포와 상호작용하면서, ③ 염증을 일으키고 간조직을 딱딱하게 만드는 것이다. 결국 ‘세포사멸-섬유화-염증화’로 이어지는 악순환의 고리가 계속 진행되면 ④ 만성 간질환과 간암까지 발생한다.

박지영 교수팀은 간암환자들을 연구해 간조직에 엔도트로핀이 많을 경우 환자 생존율이 크게 떨어지고 예후도 좋지 않다는 걸 발견했다(그림 2). 또 실험쥐의 간조직에서 엔도트로핀을 많이 만들어지도록 조절하자 간암이 발생한 결과도 얻었다(그림3).

박 교수는 “엔도트로핀의 활성을 억제하는 치료용 항체를 사용하면 간조직 세포 사이에서 일어나는 악순환의 고리를 끊을 수 있다”며 “엔도트로핀이 만성 간질환 환자를 치료하는 맞춤 치료제의 표적물질로 개발될 가능성을 제시했다”고 강조했다.

그는 이어 “엔도트로핀은 세포 밖에 존재하는 물질이라 혈액에서 쉽게 농도를 파악할 수 있다”며 “만성 간질환 초기에 많이 나타나는 엔도트로핀을 진단용 마커(marker)로도 개발할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

이번 연구는 보건복지부의 연구중심병원 R&D지원 사업과 과학기술정보통신부, (재)유전자동의보감사업단, 개인기초핵심연구사업의 지원으로 수행됐다.

연구결과는 병리학 분야 학술지, ‘병리학 저널(Journal of Pathology)’ 9월 23일 온라인판에 논문명 ‘COL6A3‐derived endotrophin links reciprocal interactions among hepatic cells in the pathology of chronic liver disease’으로 공개됐으며, 출판을 위한 편집 작업을 진행하고 있다.

박지영 교수팀은 이 결과를 기반으로 실제 환자에게 적용 가능한 치료용 항체와 치료약물 개발 연구를 진행하고 있다.

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