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항생제 젠타마이신 B의 생합성 과정 규명새로운 유전병 치료제의 개발 가능성 열다
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2019.01.24  09:08:33
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▲ 젠타마이신 B의 생합성 과정
이 연구에서는 그동안 밝혀지지 않은 중간체들로부터 각각 C6′-아민화 효소(GenQ-GenB1), C4˝-메틸화 효소(GenD1)와 2′-탈아민화 효소(GenJ-GenK2)에 의한 세 가지 경로에 의해 젠타마이신 B가 생합성 됨을 최초로 규명했다.
   
▲ C6′-아민화 효소(GenB1)의 결정 구조 분석
C6′-아민화 효소의 구조 분석을 통해 기질 특이성을 이해할 수 있다(a,b).
구체적으로 (c) 음전하 홀(negatively charged hole), (d) 방향족 플랫폼(aromatic platform), (e) 메틸 포켓(methyl pocket)의 형성은 C6′-아민화 효소의 낮은 기질 유연성을 설명했다.
   
▲ 유전병 치료에 응용 가능한 새로운 중간체들의 발굴
자연에 극소량 존재해 지금까지 알려지지 않은 새로운 중간체 7 종을 확인했다. 이들은 독성은 현저히 감소되고 활성은 유지되는 특징을 나타내 유전병 치료에 응용 가능한 잠재력을 보였다.
반세기 전부터 사용된 항생제인 젠타마이신 B의 미생물 내 합성 과정의 비밀이 밝혀졌다.

윤여준 교수(이화여대)의 주도로, 차선신 교수(이화여대), 항웬 류 교수(Hung-wen Liu, 텍사스대학교), 박제원 교수(고려대) 연구팀이 젠타마이신 B의 생합성 과정을 완전히 규명하고, 젠타마이신 중간체들이 유전병 치료제로 개발될 가능성을 확인했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)이 밝혔다.

젠타마이신 B는 결핵균, 포도상구균 등에 사용되는 가장 오래된 항생제다. 내성이 강한 슈퍼박테리아에 사용되는 2세대 항생제인 이세파마이신의 합성 원료이기도 하다. 자연에서 극소량만 생산되므로 그 생합성 과정을 규명하고 생성물의 양을 늘리려는 연구가 계속됐지만 전세계 과학자들에게 풀리지 않는 숙제로 남아 있었다.

연구팀은 젠타마이신 B의 생합성에 필요할 것으로 예상되는 모든 중간체들을 화학 합성하고, 만들어낸 물질들을 관련 효소와 반응시켜 확인하는 방법으로 그동안 알려지지 않았던 젠타마이신 B의 생합성 경로를 최초로 규명했다.

이를 통해 미생물 내에서 젠타마이신 B가 극소량 생산되는 원인이 밝혀졌다. 반응에 필수적인 효소가 기질 유연성이 낮은 것이 크게 작용했다.

또한, 생합성 과정에서 유전병 치료에 응용 가능성이 높은 새로운 중간체들도 발굴됐다. 유전자 결함으로 인한 필수 단백질의 결손으로 야기되는 질환인 낭성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 헐러 증후군 등의 치료에 응용될 수 있다.

윤여준 교수는 “이 연구는 50년 동안 알려지지 않은 주요 항생제의 미생물 내 합성과정을 최초로 규명한 것”이라며, “특히 생합성 과정 규명을 통해 찾아낸 자연계에 극소량 존재하는 중간체들은 유전병 치료제로의 개발 가능성이 매우 높을 것으로 기대된다”고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행됐으며, ‘네이처 케미칼 바이올로지(Nature Chemical Biology)’에 1월 15일, 논문명 ‘Complete reconstitution of the diverse pathways of gentamicin B biosynthesis’, 윤여준 교수(교신저자, 이화여대), 항웬-류 교수(Hung-wen Liu, 교신저자, 텍사스대학교), 차선신 교수(교신저자, 이화여대), 반연희 박사(제1저자, 이화여대), 송명종 박사(공동 제1저자, 이화여대), 황재연(공동 제1저자, 이화여대), 신혜령(공동 제1저자, 이화여대), 김학중 박사(공동 제1저자, 텍사스대학교), 홍승곤 박사(공동 제1저자, 이화여대), 이나준(고려대), 박제원 교수(고려대) 등으로 게재됐다.

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