생체 환경에서 암 줄기세포와 결합, 항암 효능도 확인
연구진은 710개의 형광물질을 보유한 라이브러리를 구축하고, 고속처리검색법을 통해 폐암 종양근원세포를 선택적으로 염색할 수 있는 근적외선 프로브를 발굴했다(A).
최종적으로 선택된 타이니어(TiNIR)는 종양근원세포를 선택적으로 염색해 구분할 수 있다(B).
(C)는 타이니어의 분자 구조를, (D)는 타이니어가 다양한 세포 중에서 종양근원세포(TS10, TS21)를 뜨렷하게 구분할 수 있음을 보여준다.
종양이 유도된 생쥐의 폐에서 타이니어가 종양근원세포를 붉은 색으로 물들임을 확인할 수 있다(A). 타이니어는 기존 탐지체와 달리 살아 있는 암 줄기세포를 염색할 수 있다.
(B)는 폐종양 유도 생쥐에서 종양근원세포를 포함하는 종양조직을 시각화한 모습이며 (C)는 폐종양의 이미지화한 모습이다.
(A)HMOX2 단백질을 제거(녹아웃)한 세포에서 타이니어의 염색양상 변화
(B) 타이니어에 의한 종양 무게 감소를 보여주는 그래프
(C)종양 제거 후 타이니어 주사에 의해서 종양 재발이 감소됨을 확인할 수 있다.
(D)타이니어 꼬리정맥 주사에 의한 종양 유도 생쥐의 생존율 증가
암 줄기세포만 선택적으로 추적하는 새로운 형광물질이 개발됐다.
기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 복잡계 자기조립 연구단(단장 김기문) 장영태 부연구단장 연구팀은 암 줄기세포를 표적하는 형광물질 타이니어(TiNIR)를 개발하고, 동물실험을 통해 항암 치료 가능성을 확인했다.
우리의 신체는 줄기세포를 통해 성장과 재생을 반복한다. 암 조직에도 줄기세포가 있다. 종양근원세포로도 불리는 암 줄기세포는 종양을 생성할 수 있는 능력을 가진 세포다. 수술이나 항암치료로 눈에 보이는 암을 제거하더라도 암 줄기세포가 살아남으면 재발 확률이 높아진다. 게다가 암 줄기세포는 손상된 암세포를 복구시키고, 세포 밖으로 약물을 배출시키는 특성이 있어 암 치료를 더 어렵게 만든다.
암의 근본적인 치료를 위해서는 암 줄기세포를 식별해 제거하는 일이 중요하다. 하지만 기존 탐지 기술은 암 줄기세포만을 뚜렷하게 구분하기 어려웠다. 또 탐지체(프로브)가 세포 내부 바이오마커에 접근하지 못해 생체 환경에서 탐지가 어렵다는 한계도 있었다.
연구진은 암 줄기세포에서 HMOX2라는 단백질이 특이적으로 높게 발현됨을 확인하고, 이를 바이오마커로 표적해 결합할 수 있는 새로운 형광 프로브 타이니어(TiNIR)를 개발했다.
저농도의 타이니어를 세포에 주입하면 HMOX2 단백질과 결합해 적외선 영역의 형광을 내며 암 줄기세포를 시각화한다. 살아 있는 암 줄기세포를 염색하지 못했던 기존 기술의 한계를 극복한 것이다. 이후 생쥐에 타이니어를 직접 주입해 본 실험에서도 높은 선택성으로 살아 있는 암 줄기세포를 추적할 수 있음을 확인했다.
이어 연구진은 고농도 타이니어를 통한 항암 치료 효과도 확인했다. 연구진은 폐암을 유발한 생쥐에게 100μM(마이크로몰 농도)의 고농도 타이니어를 이틀 간격으로 반복 주사했다. 약물을 처리하지 않은 쥐는 종양이 점점 자라나 무게가 1.14g에 이른 반면, 고농도 타이니어를 주사한 쥐의 경우 종양의 생장이 억제돼 그 무게가 0.16g에 불과했다.
생존율도 크게 증가하는 것으로 나타났다. 암 발생 85일 이후 폐암 쥐가 생존할 확률은 거의 없지만, 고농도 타이니어를 주사한 경우 생존율이 70%까지 대폭 증가했다.
장영태 부연구단장은 “고농도의 타이니어가 HMOX2의 기능을 억제하기 때문”이라며 “HMOX2의 기능이 억제되면 암 줄기세포 내 활성산소종(ROS)이 축적되고, 이는 세포의 자살을 유도하는 것은 물론 줄기세포로서의 특성을 잃게 만든다”고 설명했다.
이번 연구는 암 줄기세포를 환자에서 추적하고 제어할 수 있는 형광물질 기반 프로브를 개발한 것으로, 향후 암의 사후 관리와 치료율 향상에 기여할 것으로 기대된다. 암 줄기세포가 다른 기관으로 암을 전이시키는데도 관여하는 것으로 알려진 만큼, 연구진은 향후 추가 연구를 통해 암의 전이 능력까지 억제할 수 있는 프로브를 찾아 나설 계획이다.
장 부연구단장은 “이번 연구는 새로운 바이오마커와 형광 프로브의 발견을 통해 암 치료의 새로운 가능성을 제시했다”며 “폐암뿐만 아니라 다른 종류의 암도 표적할 수 있음이 확인된 만큼 추가 연구를 통해 범용 암 치료제를 개발해볼 계획”이라고 말했다.
연구결과는 화학분야 학술지 미국화학회지(JACS, Journal of the American Chemical Society, IF 14.695) 8월 22일자 온라인 판에 논문명 ‘A NIR probe tracks and treats lung tumor initiating cells by targeting HMOX2’, Jong-Jin Kim, Yong-An Lee, Dongdong Su, Jungyeol Lee, Sung-Jin Park, Beomsue Kim, Jia Hui Jane Lee, Xiao Liu, Seong Soon Kim, Myung Ae Bae, Jun-Seok Lee, Seong Cheol Hong, Lu Wang, Animesh Samanta, Haw-Young Kwon, So-Young Choi, Jun-Young Kim, Young Hyun Yu, Hyung-Ho Ha, Zhenxun Wang, Wai Leong Tam, Bing Lim, Nam-Young Kang, and Young-Tae Chang 등으로 실렸다.