제브라피쉬에서 환경 변화에 따른 섬모 분해와 그에 따른 혈관신생 기전 규명
(A) 유전자가위로 CEP41 유전자를 없앤 돌연변이 제브라피쉬에서 혈관 신생에 문제가 나타남을 확인했다. 정상 제브라피쉬와 달리 돌연변이 제브라피쉬에서는 혈관(초록색 형광으로 표지)이 제대로 만들어지지 않았다. 기존에 섬모조절유전자 CEP41은 주버트 신드롬의 원인유전자로 신경발생 과정에서의 역할만 알려져 있었다.
(B) 인간 종양세포주를 제브라피쉬에 이식, 혈관 생성을 유도하는 실험의 모식도.
(종양세포는 세포주기를 벗어나 비정상적으로 분열하는 만큼 정상세포보다 많은 산소를 소비하기에 주변부의 혈관신생이 활발한 것으로 알려져 있었다.)
(C) 정상 제브라피쉬와 달리 CEP41 유전자가 결손된 돌연변이 제브라피쉬에서는 종양세포주 이식에도 불구하고 소장 정맥 생성 등 혈관 생성이 잘 이뤄지지 않았다.
(출처 : 성균관대학교 이지은 교수)
(왼쪽) 저혈류 또는 보통의 환경에 노출된 혈관내피세포에서는 섬모를 이루는 튜블린 다발(회색 막대 모양)의 변형(글루타밀화)이 이뤄지지 않았다.
(오른쪽) 반면 고혈류 또는 저산소 상황에 노출되면 CEP41(노란색)에 의한 섬모 튜블린 다발의 변형(글루타밀화)이 유도되는데 이것이 신호가 돼 특정 신호전달체계(AURKA 신호전달체계)가 활성화, 섬모 분해에 따른 혈관내피 성장인자(VEGF)가 생성이 유도된다.
(출처 : 성균관대학교 이지은 교수)
세포 밖 상황을 감지해 세포 안의 변화를 이끌어 내는 세포의 안테나, 원발성 섬모. 거의 모든 세포에 존재하지만 대사질환이나 신경발생질환과의 연관성에 한정돼 연구가 이뤄지고 있었다.
그 가운데 최근 혈관신생 과정에서의 원발성 섬모의 역할에 대한 연구결과가 나왔다. 혈관신생(angiogenesis)은 기존 혈관으로부터 새로운 혈관이 생성되는 현상을 말하며, 내피세포의 침투나 이동, 증식, 분화 등의 과정을 거쳐 산소와 영양분을 공급하기 위한 필수적인 과정이다.
한국연구재단(이사장 노정혜)은 이지은 교수(성균관대학교) 연구팀이 혈관내피세포 밖으로 돌출된 원발성 섬모의 혈관신생 과정에서의 역할과 분자적 기전을 규명했다고 밝혔다.
종양의 증식과 전이 시 혈관신생이 두드러지게 나타나는 만큼 원발성 섬모를 표적으로 하는 항암제 개발 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.
연구팀은 유전자가위로 섬모조절유전자, CEP41을 없앤 돌연변이 제브라피쉬에서 혈관 직경 감소와 이상혈관 생성 등을 관찰하고, 원발성 섬모와 혈관신생의 연결고리를 찾아냈다.
CEP41 단백질이 원발성 섬모를 구성하는 튜블린 단백질을 변형(글루타밀화)시키면 이것이 신호가 돼 섬모분해와 혈관생성인자 생성을 촉발, 결국 혈관신생으로 이어지는 일련의 과정을 밝혀낸 것이다.
CEP41은 대표적 원발성 섬모 질환군의 하나인 주버트 신드롬의 원인유전자로 신경발생 과정에서의 역할만 알려져 있었다.
실제 CEP41 유전자가 결손된 돌연변이 제브라피쉬에 많은 산소와 영양분을 소비하는 종양세포주를 이식하더라도 소장 정맥 생성 등의 혈관신생이 잘 이뤄지지 않았다.
이같은 혈관신생 이상은 동물모델에서 뿐만 아니라 인간혈관 유래 세포에서도 관찰됐다. CEP41 유전자 발현이 줄어든 세포는 이동성과 침습능, 상처치유능, 혈관생성능도 절반 가까이 감소했다.
혈류 이상이나 조직 손상에 따른 심혈관계 질환이나 무분별한 세포증식에 따른 과다한 산소 소비로 저산소 상황에 놓이는 종양에서 이번에 규명된 혈관신생에 관여하는 분자들(CEP41, AURKA) 및 원발성 섬모를 표적으로 하는 치료제 개발 연구의 실마리가 될 것으로 기대된다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 X-project, 중견 연구(보호육성), 기초연구실(BRL)사업의 지원으로 수행된 이번 연구 성과는 엠보 리포츠(EMBO Reports)에 2019년 12월 29일 논문명 ‘CEP41-mediated ciliary tubulin glutamylation drives angiogenesis through AURKA-dependent deciliation’으로 게재됐다. 저자는 이지은 교수(교신저자, 성균관대학교), 기수미(공동 제1저자, 성균관대학교), 김지현(공동 제1저자, 성균관대학교), 원소연(공동 제1저자, 성균관대학교) 포함 총 11명이다.