면역세포 탈진유도인자 TOX와 면역관문억제제와의 역(逆)상관관계 확인
▲ T 세포탈진 유도하는 TOX 억제를 통한 T세포의 면역항암 효과 개선 전략
단일세포분석을 통해 암 조직 내 T세포의 탈진 정도의 척도인 PD-1 발현 정도와 양의 상관관계를 나타내는 전사인자로 TOX를 발굴했다.
실제로 암 조직 내 T세포의 TOX 발현량은 암환자의 생존률 및 면역관문치료제 반응률과 역상관관계를 나타냄을 규명했다.
따라서 TOX 발현 저해는 완전탈진 T세포의 리프로그래밍을 통해 T세포 기능을 회복시켜 암세포 사멸을 유도할 수 있을 뿐 아니라 면역관문치료제의 제한적 효과를 개선해 암환자의 생존률을 증가시키려는 전략이다.
(그림 제공 : 연세대학교 이인석, 하상준)
바이러스, 세균에 감염된 세포나 종양세포를 식별해 자살로 이끄는 백혈구의 일종인 T세포. 비정상 세포에 대한 T세포의 공격력을 점점 잃게 만드는 탈진(exhaustion) 유도인자의 농도로 면역항암치료에 대한 환자별 반응을 예측할 수 있다는 연구결과가 나왔다.
종양세포는 T세포의 눈을 속이기 위해 거짓 신분증, 즉 면역회피물질(PD-L1)을 제시하는 데 면역관문억제제(anti-PD-1)는 이를 막는다.
우리 몸의 면역을 이용하기에 부작용이 적은 면역관문억제제는 2011년 FDA 승인 이후 폐암, 두경부암 등의 치료에 사용되며 반응하는 환자에게는 효과를 보이지만 안타깝게도 30% 이하의 환자들만 반응했다.
때문에 환자별 면역관문억제제에 대한 반응을 예측해 보다 적합한 치료를 보다 적기에 제공하기 위한 동반진단법이 필요한 실정에서 관련 연구결과가 소개됐다.
한국연구재단(이사장 노정혜)은 이인석·하상준 교수(연세대학교) 연구팀이 T세포 탈진을 유도하는 단백질 TOX를 도출, 암 조직 내 TOX 농도가 높을수록 면역관문억제제 효능이 저해되는 것을 확인했다고 밝혔다.
연구팀은 단일세포유전체 분석을 통해 암 조직 내 여러 세포 중 T세포(CD8+ T cell)만의 정보를 선별해 탈진 정도에 따른 차이를 통계적으로 분석, T세포 탈진 유도에 관여하는 단백질 TOX를 도출했다.
실제 폐암 및 두경부암 환자의 임상시료에서 TOX 농도가 T세포 탈진 정도와 매우 유의미한 관련성을 보이는 것을 확인했다.
간섭RNA로 TOX 생성을 억제하자 세포 탈진을 일으키는 면역회피물질(PD-1, TIM-3, CTLA-4 등) 생성은 줄고 정상적인 T세포에서 분비되는 사이토카인 생성은 늘어 이 같은 관련성을 뒷받침했다.
나아가 면역관문억제제 치료를 받은 피부암 및 폐암 환자 조직의 전사체 정보를 분석, T세포의 TOX 농도가 각각 암환자 생존률 및 면역관문억제제에 대한 반응률과 역(逆)상관관계임을 확인했다.
환자의 생검시료를 이용, TOX 농도로 면역관문억제제에 대한 반응이나 예후를 예측할 실마리가 될 것으로 기대된다.
바이러스에 만성적으로 감염된 생쥐모델에서 제 구실을 못하는 T세포가 관찰되는 등 T세포의 탈진은 감염이나 암에서 회복하는 과정에서 중요한 영향을 미치는 변수다. 하지만 T세포 탈진이 어떤 환경에서 어떻게 일어나는지 기전은 잘 알려지지 않았다.
면역항암치료에 대한 예후예측은 물론 TOX를 억제, T세포 탈진을 막거나 탈진한 세포를 회복, 면역항암 효능을 개선하는 데 응용할 수 있을 것으로 기대된다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구지원사업, 바이오의료기술개발사업 지원으로 수행된 이번 연구 성과는 지놈 메디신(Genome Medicine)에 2월 28일 논문명 ‘Single-cell transcriptome analysis reveals TOX as a promoting factor for T cell exhaustion and a predictor for anti-PD-1 responses in human cancer’, 이인석 교수(공동 교신저자, 연세대 생명공학과), 하상준 교수(공동 교신저자, 연세대 생화학과), 김경수 박사(공동 제1저자, 연세대 생명공학과), 박세연 박사과정생(공동 제1저자, 연세대 생화학과) 등으로 게재됐다.