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신경활성 조절하는 뇌 화학물질 발굴뇌기능 및 뇌질환 치료의 단초가 되는 이노시톨 대사물질 발굴
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2020.03.27  09:24:53
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▲ 이노시톨 파이로인산의 구조
신경세포에서 합성되는 뇌화학물질인 이노시톨 파이로인산은 이노시톨 당에 인산기가 7개 이상 결합한 구조로 IP6K 효소에 의해 합성된다.
그림 제공 : KAIST 생명과학과 김세윤
   
▲ 이노시톨 파이로인산에 의한 신경전달물질 분비 조절 모식도
이노시톨 파이로인산이 마치 보툴리눔 독소처럼 신경전달물질 분비를 억제하는 것을 알아냈다. 신경전달물질을 담는 주머니인 시냅스 소포체가 세포 밖으로 배출되는 과정을 저해하는 한편 신경전달물질을 분비하고 난 시냅스 소포체가 세포 내로 유입되는 과정을 돕는다.
실제 생쥐의 뇌에서 이노시톨 파이로인산을 합성하는 효소(IP6K1)가 만들어지지 않도록 유전자를 제거한 경우 세포막에 융합되는 시냅스 소포체 농도가 매우 높아져서 결과적으로 신경전달물질 분비가 과도하게 활발해졌다.
그림 제공 : KAIST 생명과학과 김세윤

신경활성을 억제해 근육을 이완시키는 보톡스. 그 원료인 보툴리눔 독소처럼 신경전달물질의 분비를 억제하는 생체물질이 밝혀졌다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 정지혜 교수(건국대학교)와 김세윤 교수(KAIST) 연구팀이 뇌에서 합성되는 화학물질 이노시톨 파이로인산(5-IP7)의 신경활성 조절 기능을 규명했다고 밝혔다.

과일이나 곡물 등을 통해 섭취한 이노시톨이 체내에서 대사(인산화)되면서 생겨나는 이노시톨 파이로인산은 1990년대 처음 보고된 이래 세포성장이나 대사에 관여하는 것으로 주목받았지만 신경계에서의 역할에 대한 연구는 대부분 세포수준에 머물러 왔고 신호조절을 매개하는 당으로 작용할 것으로 추정돼 왔다.

동물모델을 통해 신경활성의 핵심인 신경전달물질 분비의 조절자로서 이노시톨 파이로인산의 역할을 처음 입증한 이번 연구 결과가 뇌질환 극복을 위해 이노시톨 파이로인산을 표적으로 하는 후보물질 탐색으로 이어질 수 있을 것으로 기대된다.

우리 뇌의 신경세포들은 시냅스 소포체라는 작은 주머니에 도파민같은 신경전달물질을 담아 주고받으면서 서로 소통한다. 2013년 노벨생리의학상이 소포체를 통한 물질 운송과정을 밝힌 미국 연구자에게 돌아간 것도 세포 간 소통의 중요성 때문이었다.

연구팀은 이노시톨 파이로인산을 체내에서 합성하는 효소(IP6K1)가 만들어지지 않는 녹아웃(knock-out) 생쥐모델애서 이노시톨 파이로인산 부재에 따른 효과를 분석했다.

수립된 생쥐모델을 신경생리학적으로 분석한 결과 신경전달물질 분비가 비정상적으로 가속화되는 것을 알아냈다. 이노시톨 파이로인산에 의해 신경전달물질이 분비되는 소포체의 세포외 배출 과정이 비정상적으로 과도함을 뜻한다.

이유를 살펴보기 위해 신경전달물질을 분비하고 난 소포체의 재유입을 억제하는 약물(폴리마이신 또는 다이나소)을 녹아웃 생쥐모델에 처리해도 약물 반응성이 나타나지 않았다. 시냅스 소포체 순환경로에 심각한 장애가 있는 것이다.

한 번 신경전달물질을 내려놓은 소포체는 지속적인 신경전달물질 분비를 위해 다시 신경세포 내로 재유입되는 순환과정을 거치는데 이노시톨 파이로인산이 이 재유입 과정에 관여해 신경활성을 조절하는 것을 알아냈다.

연구팀은 소포체 배출을 돕는 것으로 잘 알려진 칼슘과 반대로 작용하는 뇌 화학물질로서 이노시톨 파이로인산을 제시한 이번 연구를 토대로 신경생물학 교과서에 신경전달물질 조절자로서 이노시톨 파이로인산이 기재되길 희망하고 있다.

기억장애, 조현병과 같은 정신질환, 치매같은 퇴행성뇌질환에서 관찰되는 시냅스 소포체 순환의 결함을 바로잡을 수 있는 중요한 인자로 이노시톨 파이로인산을 도출한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구지원사업, 뇌과학원천기술사업, 선도연구센터사업의 지원으로 수행됐다.

아이사이언스(iScience)에 3월 23일 논문명 ‘Inositol pyrophosphate metabolism regulates presynaptic vesicle cycling at central synapses’, 정지혜 교수(교신저자/건국대학교), 김세윤 교수(교신저자/카이스트), 박승주 박사(제1저자/카이스트), 박호용 박사(제1저자/건국대학교), 김민규 학생(제1저자/카이스트) 등으로 게재됐다.

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