시냅스 접착 단백질 PTPδ에 의한 시냅스 생성 및 수면 조절
1) 왼쪽 그림 - 전시냅스(위쪽)의 PTPδ단백질과 후시냅스(아래쪽)의 IL1RAPL1단백질이 서로 상호 작용함을 보여준다. meA 스플라이스 펩타이드(붉은삼각형)가 이 상호 작용에 필수적이다.
2) 오른쪽 그림 - PTPδ단백질 전체 또는 PTPδ단백질의 일부(meA 스플라이스 펩타이드)가 결손된 생쥐의 경우 뇌 해마에서의 신경전달이 비슷한 수준으로 감소된다. 이는 meA 스플라이스 단백질을 매개로 이루어지는 PTPδ단백질과 IL1RAPL1단백질 사이의 시냅스 상호 작용이 시냅스 생성 및 신경 전달에 중요함을 의미한다.
1) 왼쪽 그림 - PTPδ단백질의 결손이 수면에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 4일 동안 지속적으로 수면을 포함한 생쥐의 행동을 기록하고 24시간 단위로 끊어서 분석했다.
24시간 중에서 처음 12시간(회색)은 불이 꺼진 상태인데 생쥐가 야행성이므로 움직임이 더 활발하다. 나중 12시간(흰색)은 불이 켜진 상태인데 생쥐는 이 때 잠을 청한다.
정상 생쥐(wild type 또는 WT; 검은선으로 표시)에 비해 PTPδ단백질 결손 생쥐들이 불이 꺼진 상태에서 움직임이 활발하다는 것은 깨어 있는 상태에서 활동성이 높음을 의미하며(hyperactivity), 불이 켜진 상태에서 움직임이 활발하다는 것은 수면 시간이 줄어들어 있음을 의미한다.
이 실험에는 총 3종류의 생쥐가 사용됐다 ; PTPδ단백질 전체가 결손된 생쥐(붉은색), PTPδ단백질이 흥분성 신경세포에서만 결손된 생쥐(주황색), PTPδ단백질의 일부(meA 스플라이스 펩타이드)만 결손된 생쥐(파란색).
흥미롭게도 3종류의 생쥐 모두에서 비슷한 형태의 수면장애가 관찰됐다.
2) 오른쪽 그림 - 많은 신경뇌질환에 동반되는 수면장애 여부를 확인하기 위해 뇌파검사 (Electroencephalogram, EEG)를 진행하고 깨어 있을 때의 뇌파(WAKE) 및 두 가지 종류의 수면 뇌파(깊은 수면 관련 non-REM 뇌파, 꿈 관련 REM 뇌파)들을 관찰했다.
그 결과 두 종류의 PTPδ단백질 결손 생쥐(흥분성 신경세포에서의 PTPδ단백질 결손 생쥐[주황색], PTPδ단백질의 일부인 meA 스플라이스 펩타이드 결손 생쥐[파란색]) 모두에서 깊은 수면 관련 non-REM 뇌파가 감소돼 있음을 발견했다. 꿈 관련 REM 뇌파는 두 생쥐에서 서로 다르게 변화했다.
이 결과들은 PTPδ단백질이 수면 조절뿐만 아니라 깊은 수면 관련 non-REM 뇌파와도 밀접한 관련이 있음을 의미한다.
이번 연구로 전시냅스의 PTPδ단백질과 후시냅스의 IL1RAPL1단백질이 서로 결합하며, 이 상호 작용이 PTPδ단백질의 전체 또는 일부(meA 스플라이스 펩타이드) 결손을 통해 억제되면 시냅스 생성이 감소하고 정상적인 수면 조절이 방해되며 수면 뇌파가 감소함을 밝혔다.
PTPδ단백질이 하지불안증후군, 조현병, ADHD 등과 깊은 연관이 있는 만큼 향후 관련 뇌질환의 발병원인 이해, 진단 및 치료에 도움이 될 것으로 보인다.
수면을 조절하는 시냅스 분자 기전이 밝혀졌다.
기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장 연구팀은 신경전달의 기본 단위인 시냅스 생성과 수면 조절의 연관성을 규명했다. 이를 통해 수면 장애를 포함한 관련 뇌질환의 발병 기전에 대한 이해의 폭을 넓힐 것으로 기대된다.
뇌에 존재하는 수많은 신경세포는 시냅스(synapse)를 통해 신호를 주고받는다. 시냅스는 신경세포 간 혹은 신경세포와 다른 신경세포가 만나는 접합 부위로, 전시냅스(presynapse)와 후시냅스(postsynapse)로 구성돼 있다.
전시냅스에서 나온 신경전달물질을 후시냅스의 신경전달물질 수용체가 감지하면 신경전달(synaptic transmission)이 일어난다. 각 시냅스는 신경회로가 정상적으로 작동하기 위한 뇌의 최소 구조 단위이며, 위치와 기능 등 다양한 요소에 따라 고유의 성질을 가진다.
전시냅스와 후시냅스에는 시냅스 접착 단백질이 각각 존재한다. 시냅스 접착 단백질들은 서로 상호작용하며 악수하듯 만나 시냅스를 생성하는데, 이 때 서로 코드가 맞으면 두 신경세포가 연결돼 소통하는 것이 가능해진다. 그동안 확인된 여러 종류의 시냅스 접착 단백질들과 달리 각 단백질의 생체 내 기능에 대해서는 별로 알려진 바가 없었다.
연구팀은 전시냅스 접착 단백질인 PTPδ단백질이 후시냅스 접착 단백질인 IL1RAPL1단백질과 상호 작용해 시냅스를 생성하고 정상적인 수면이 이루어지도록 작동함을 밝혔다.
수면은 뇌가 정상적으로 작동하는 데 필수적인 요소다. 생체리듬에 관여하는 유전자와 수면 간의 연관성은 보고된 바 있으나 시냅스와 수면 간의 연관성은 아직 밝혀진 바가 없었다. 이번 연구로 시냅스 접착 단백질인 PTPδ단백질과 수면 간의 연관성이 규명된 것이다.
연구팀은 PTPδ단백질 전체가 결손된 생쥐 모델을 제작하고, 시냅스 생성, 신경전달과 동물 행동 등을 관찰했다.
PTPδ단백질 전체가 결손된 경우 시냅스 생성이 감소해 뇌 해마에서의 신경전달이 잘 이루어지지 않아 정상적인 수면 조절이 방해됐다. 또한, PTPδ단백질의 일부인 meA 스플라이스 펩타이드를 결손시킨 경우에도 PTPδ단백질 전체가 결손된 경우와 비슷한 수준으로 시냅스 생성이 감소되고 수면 장애가 유발됐다.
이는 meA 스플라이스 펩타이드가 PTPδ단백질과 IL1RAPL1단백질 간의 상호 작용에 있어 중요한 요소임을 시사한다.
연구팀은 대부분의 신경뇌질환과 동반되는 수면장애 여부를 확인하기 위해 뇌파검사(Electroencephalogram, EEG)를 진행했다. 그 결과 흥분성 신경세포에서의 PTPδ단백질 전체가 결손된 생쥐와 PTPδ단백질의 일부인 meA 스플라이스 펩타이드가 결손된 생쥐에서 깊은 수면(non-REM) 시 발생하는 뇌파가 감소돼 있음을 확인했다. 이는 PTPδ단백질이 수면 조절뿐만 아니라 깊은 수면(non-REM)과도 밀접한 관련이 있음을 의미한다.
김은준 단장은 “PTPδ단백질이 시냅스 생성 및 정상적인 수면에 필수적인 시냅스 접착 단백질임을 밝혔다”며 “하지불안증후군과 같은 수면장애, 조현병, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 등 관련 뇌질환의 발병 기전 이해와 진단 및 치료에 도움을 줄 것으로 예상된다”고 말했다.
연구 결과는 학술지 엠보(EMBO, IF 11.24)에 4월 19일(한국시간) 논문명 ‘Splice-dependent trans-synaptic PTPδ-IL1RAPL1 interaction regulates synapse formation and non-REM sleep.’, Haram Park*, Yeonsoo Choi*, Hwajin Jung*, Seoyeong Kim*, Suho Lee, Hyemin Han, Hanseul Kweon, Suwon Kang, Woong Seob Sim, Frank Koopmans, Esther Yang, Hyun Kim, August B. Smit, Yong Chul Bae, Eunjoon Kim(* contributed equally) 등으로 게재됐다.