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관절염 회복 돕는 핵심 유전자 발굴3만개 유전자 대상 고속 스크리닝, 관절염 회복 예측 표지자로 활용 기대
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2020.05.29  10:58:54
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▲ 관절염 유도 생쥐에서 이와츠(Ywhaz) 유전자 치료 효과 확인
(A) 생쥐에서 류마티스 관절염을 일으킨 후 4주(화살표)와 5주(화살표)에 각각 이와츠 유전자를 주사해 병의 위중도 조사
대조군(분홍색 그래프)에 비해 이와츠 유전자를 탑재한 아데노바이러스를 관절 내에 주사한 생쥐(파란색 그래프)에서 관절염 크게 호전됨
(B) 이와츠 유전자를 탑재한 아데노바이러스를 관절 안에 주사한 생쥐(오른쪽)에서 유전자를 탑재하지 않은 대조군 생쥐에 비해 관절 붓기(위쪽)와 관절염을 유발시키는 염증세포 및 관절파괴(아래쪽)가 줄어듦
출처 : 가톨릭대학교 의과대학 창의시스템의학 연구센터 제공
   
▲ 관절염 회복 상태를 반영하는 바이오마커로서의 이와츠(Ywhaz) 도출
(A) 류마티스 동물모델인 콜라겐 유도성 관절염이 생긴 생쥐의 혈청에서 이와츠의 농도를 측정함, 관절염이 최고조(정점)에 이르렀을 때와 비교해 회복단계에서 혈액 내 이와츠의 농도가 증가함
(B) 65명의 류마티스 관절염 환자에서 항류마티스 약물을 투여하기 전과 투여 후 6개월에 순차적으로 소변을 수집해 이와츠의 농도를 측정, 치료약물에 반응이 좋았던 환자에서는 약물치료 후 소변 내 이와츠 농도가 증가했으나 반응이 보통인 환자에서 변화가 없었고 반응이 전혀 없었던 환자에서는 이와츠 농도가 오히려 감소 *, P < 0.05, NS=not significant.
출처: 가톨릭대학교 의과대학 창의시스템의학 연구센터 제공

한국연구재단(이사장 노정혜)은 가톨릭대학교 의과대학 김완욱 교수 연구팀(공진선 연구원, 조철수 교수)이 관절염 회복을 돕는 유전자를 도출, 관절염 회복을 모니터링할 수 있는 바이오마커로서의 가능성을 제시했다고 밝혔다.

염증의 일종인 관절염은 상태가 악화댔다가 호전되기를 반복하는데 이러한 변화가 왜 어떻게 일어나는지는 잘 알려지지 않았다.

염증 악화의 원인이 되는 자가면역반응을 억제하는 약물에 대한 연구가 활발하지만 이러한 접근은 정상적인 면역에도 영향을 미칠 수 있다는 한계가 있었다.

이에 연구팀은 관절염이 스스로 호전되는 과정에 관여하는 핵심적인 생체분자를 알아낸다면 정상적인 면역반응에 영향을 주지 않는 관절염 치료 방법의 실마리가 될 것으로 보았다.

이를 위해 관절염을 심하게 앓고 나서 저절로 좋아진 생쥐의 관절조직을 얻은 후 먼저 3만개 이상의 유전자를 대상으로 관절염 증상에 따라 발현이 늘거나 줄어든 유의미한 후보유전자 85개를 선별했다.

나아가 면역학적 실험을 통해 그간 관절염과의 연관성이 알려지지 않은 인테그린(Itgb1), 알피에스-3(RPS3), 이와츠(Ywhaz)라는 핵심유전자 3개를 도출하는 데 성공했다.

이들 3개 유전자는 관절염이 호전된 관절조직과 염증 억제에 관여하는 면역세포(조절 T세포) 등에서 주로 발현, 분비돼 항염물질 생성을 유도하는 것으로 나타났다.

관절염이 아주 심할 때 발현돼 병든 면역세포에 작용, 해로운 작용을 억누르고 관절염을 회복시키는 데 관여한다는 것이다.

특히, 이와츠 유전자를 류마티스 관절염 생쥐의 관절에 주사하자 생쥐의 관절염이 현저히 호전되는 것을 관찰했다.

또한, 65명의 류마티스 관절염 환자의 소변 내 이와츠 농도 분석 결과 약물 반응성이 좋았던 환자의 경우 항류마티스 약물을 투여하기 전에 비해 투여 후 이와츠 농도가 증가했으나 그렇지 않은 환자에서는 오히려 감소했다.

연구팀은 이와츠가 치료약물 없이 관절염이 스스로 좋아지는 과정에서 분비돼 치료 효과를 보이는 데 주목하면서 향후 부작용이 적은 치료표적이자 회복을 예측할 수 있는 바이오마커로 활용할 수 있을 것으로 기대했다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구지원사업의 지원을 받아 수행된 이번 연구 성과는 기초의학 국제학술지 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(Journal of Clinical Investigation) 온라인에 5월 14일 논문명 ‘Dynamic Transcriptome Analysis Unveils Key Pro-Resolving Factors of Chronic Inflammatory Arthritis’, 김완욱 교수(교신저자/가톨릭대학교), 황대희 교수(공동 교신저자/서울대학교), 공진선 박사과정(제1저자/가톨릭대학교), 박지환 선임기술원(공동 1저자/한국생명공학연구원)등으로 발표됐으며, 네이처 리뷰 류마톨로지(Nature Reviews Rheumatology)에 하이라이트 이슈로 선정됐다.

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