활성산소 제어해 뼈 항상성 유지하는 신호경로 규명
랑클(RANKL)에 의한 파골세포의 분화유도 신호전달 과정 중 세포 내 활성산소(ROS)가 생성되고 활성산소는 분화 신호전달기전의 과도한 활성을 조절하려는 티로신 인산가수분해효소(Tyrosine phosphatase)인 SHP-1의 기능을 억제해 파골세포의 분화(Osteoclast differentiation)를 촉진한다.
이러한 과정에서 DJ-1은 활성산소를 직접 억제해 SHP-1의 기능을 보호하고 비정상적으로 파골세포의 분화가 나타나지 않도록 조절한다.
▲ DJ-1 결핍에 따른 파골세포의 분화와 골관절 질환의 상관관계
A) DJ-1 결핍 생쥐에서 대퇴골 내 소주골 형성의 감소가 나타났다.
B) DJ-1 결핍 생쥐의 대퇴골 내 파골세포의 수가 증가됐다.
C) 두개골 내 랑클 주입에 따른 활성산소(녹색형광)의 생성이 DJ-1 결핍 생쥐에서 증가했다.
D) 두개골 내 파골세포(빨간색)의 분화 또한 증가돼 있는 것을 확인했다.
E) 관절염 동물모델에서 DJ-1이 결핍된 경우, 관절염 증상(상단)과 염증으로 인한 관절의 부종(하단)이 악화됐다.
F) DJ-1 결핍 생쥐의 관절조직 내 염증세포의 유입, 연골의 붕괴, 뼈의 침식(상단)과 파골세포의 형성(하단) 등이 증가했다.
한국연구재단(이사장 조무제)은 “김혁순·최완수 교수(건국대학교 의학전문대학원) 공동연구팀이 정상 상태와 관절염 질환에서 뼈의 파괴를 억제하는 주요 단백질을 발견하고, 그 신호경로를 규명했다”고 밝혔다.
뼈의 항상성은 골세포를 생성하는 조골세포와 뼈의 흡수·파괴를 담당하는 파골세포의 균형에 의해 유지된다. 특히 염증반응이 일어났을 때 비정상적인 파골세포 분화는 골다공증, 류마티스관절염의 주요 원인이다.
골관절 질환의 치료를 위해 파골세포의 기능을 조절하는 단백질에 대한 연구가 활발히 진행되고 있지만, 아직까지 근본적 치료보다는 염증의 완화에 대한 연구에 그치고 있는 실정이다.
이 연구에서는 파골세포 분화를 조절해 뼈의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 단백질(DJ-1)과 그 작용과정을 밝혀냈다.
연구팀에 따르면, DJ-1이 활성산소를 제거함으로써 티로신 인산가수분해효소의 기능이 보호되고, 이로써 과도한 파골세포의 생성이 억제된다. 티로신 인산가수분해효소(Tyrosine phosphatase, SHP-1)는 단백질 티로신의 히드록실기에 결합한 인산의 가수분해반응을 촉매해 신호전달인자의 활성을 억제하는 효소다.
DJ-1이 결핍된 생쥐모델은 정상보다 골밀도가 낮고, 생쥐와 사람에게서 유래된 파골세포의 분화가 증가한다는 사실이 규명됐다.
또한 연구팀이 뼈 파괴 동물모델과 류마티스관절염 동물모델에서 실험했을 때에도 DJ-1 결핍이 파골세포 분화와 뼈 파괴를 증가시키는 것으로 보아, 정상 상태뿐만 아니라 골관절 질환 발병 상태에서도 DJ-1이 질병의 심화를 억제한다는 것을 확인했다.
김혁순 교수는 “이 연구는 DJ-1 단백질이 활성산소를 조절해 파골세포 분화를 억제하는 과정을 규명한 것”이라며 “향후 DJ-1을 표적으로 비정상적인 파골세포 활성을 예방하거나 골관절 질환을 치료하는 임상적용이 기대된다”고 연구 의의를 설명했다.
이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구지원사업(집단연구) 등의 지원으로 수행됐으며, 국제학술지 네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 11월 15일에 논문명 ‘DJ-1 controls bone homeostasis through the regulation of osteoclast differentiation.’, 최완수 교수(교신저자, 건국대학교 의학전문대학원), 김혁순 교수(제1저자, 건국대학교 의학전문대학원) 등으로 게재됐고, 네이쳐 리뷰 류마톨러지(Nature Review Rheumatology)에서 주목하는 연구성과로 소개됐다.