HER2 표적치료제 내성 유방암의 치료 가능성 제시
국내외 HER2 양성 유방암 환자 코호트에서 MEL-18 유전자의 증폭(amplification) 빈도.
METABRIC (캐나다-영국)과 TCGA (미국)에 등록된 HER2 양성 유방암 코호트에서는 각각 49%와 45%, 그리고 국내(본 연구팀) 유방암 환자군(허셉틴 투여 환자, 213 사례)에서는 26.2%의 MEL-18 유전자 증폭빈도를 나타냈다. 국내 유방암 환자에서 MEL-18 유전자의 증폭 유무는 FISH (Fluorescence In Situ Hybridization, 형광직접보합법)를 통해 진단했다(오른쪽 사진 참조). Trz = Trastuzumab (허셉틴)
허셉틴 치료를 받은 국내 HER2 양성 유방암 환자 213 사례를 대상으로 MEL-18 유전자 증폭 유무에 따라 생존분석을 시행한 결과, MEL-18 양성인 환자는 5년 후 재발률이 5.4%인 반면, MEL-18 음성 환자는 약 3배 가량 높아진 15.3%의 재발률을 나타냈다.
대조군 마우스(MEL-18 양성/HER2 양성 유방암 이식)에서 허셉틴 투여 후 62%까지 종양 감소를 보인 반면, MEL-18 유전자 발현을 인위적으로 억제한 HER2 양성유방암 이식 마우스에서는 허셉틴 투여에도 종양의 크기가 그대로 유지됐다.
▲ HER2 양성 유방암에서 MEL-18 유전자 소실에 의한 항 HER2 치료제 내성 유도 기전(오른쪽)
Polycomb group-repressive complex(PRC)의 일원인 MEL-18은 다른 polycomb group 멤버와 함께 ADAM family 유전자인 ADAM10과 ADAM17의 발현을 후성유전적으로 억제한다. MEL-18 유전자의 소실은 ADAM10과 ADAM17의 유전자 발현을 증가시켜 이들의 효소활성을 촉진해 세포막에 부착된 ErbB 수용체의 리간드들(NRG1, HB-EGF)을 활성화시킨다. 활성화된 ErbB 리간드들은 이들의 수용체(EGFR, HER3)에 결합해 수용체들 간의 결합(EGFR-HER2, HER2-HER3)에 의한 인산화(phosphorylation, P)를 촉매해 세포 내 성장증식 신호를 유도한다. 이러한 과도한 ErbB 수용체의 활성화에 의해 항HER2 치료제에 내성을 나타내게 된다.
허셉틴 치료를 받은 국내 HER2 유방암 환자들(213 사례)을 MEL-18 유전자 증폭 유무(양성+/음성-)와 ADAM17 유전자의 발현 유무(양성+/음성-)에 따라 4 그룹으로 분류해 각 그룹 간의 생존율을 비교분석했다. MEL-18(-)/ADAM17(+)인 환자군은 전체 그룹 중 가장 나쁜 예후를 보였으며, MEL-18(+)/ADAM17(-)인 환자군에 비해 5년 후 재발률이 28.1%로 약 6배 가량 높아졌다.
허셉틴 치료에 내성을 보이는 MEL-18 유전자 억제한 마우스에서 허셉틴과 ADAM10/17 저해제(GW280264, GW)의 복합투여는 종양의 크기를 최대 83%까지 감소시켰다(비투여 vs 허셉틴+ADAM저해제 30mg/kg).
전체 유방암의 약 20~25%를 차지하는 HER2 양성 유방암은 재발 및 전이의 위험이 높으며 환자 중 약 50%가 기존 치료제에 대해 내성을 나타내 효과적인 치료방안이 필요하다.
연구팀은 국내외 유방암 환자들의 빅데이터 분석을 통해 MEL-18 유전자 증폭이 HER2 양성 유방암의 예후 및 치료 반응성과 밀접한 연관이 있음을 확인했으며, 동물모델 실험에서 MEL-18 유전자 발현을 제어함에 따라 항 HER2 치료 반응성이 달라짐을 증명했다.
또한, 이를 통해 ADAM10/17의 활성이 항 HER2 치료 내성의 주요 원인임을 밝혔으며, ADAM10/17 활성억제제와 항 HER2 치료제를 복합투여 시 종양의 크기가 최대 83%까지 감소함을 증명했다.
공구 교수는 “이번 연구결과를 통해 HER2 양성유방암에서 MEL-18 유전자 관찰이 치료 반응을 예측하는데 유용하게 사용될 수 있으며, ADAM10/17 저해제가 허셉틴의 내성을 극복하는데 활용될 수 있을 것으로 기대한다”고 연구 의의를 설명했다.
이 연구 성과는 과기정통부 기초연구사업(개인연구)의 지원을 받아 수행됐고, 미국 국립 암연구소 학술지(Journal oftheNational Cancer Institute) 9월 28일자 온라인판에 논문명 ‘Role of MEL-18 amplification in Anti-HER2 Therapy of Breast Cancer’, 공구 교수(교신저자, 한양대학교), 이정연 교수(제1저자, 한양대학교), 주형석(제1저자, 한양대학교) 등으로 게재됐다.