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칼슘신호 조절 통한 급성췌장염 치료 표적 제시칼슘채널 개폐 조절 단백질 SARAF 안정화 등 비정상적 칼슘 유입 차단 방안 제시
조충연 기자  |  dw@doctorw.co.kr
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승인 2019.09.30  16:05:51
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▲ 생쥐에서 급성췌장염 발생시 SARAF 발현량과 SARAF와 STIM1의 결합력
(A) 급성췌장염 유도 후 SARAF 단백질을 조사한 결과 SARAF 단백질 양이 감소했다.
(B) STIM1과 SARAF의 결합을 co-IP로 확인한 결과 생리적 농도의 자극에서는 STIM1과 SARAF의 결합이 지속돼서 세포 안으로의 과도한 칼슘이온 유입을 억제할 수 있지만 병리적 농도의 자극에서는 STIM1과 SARAF의 결합이 감소되면서 세포 안으로 과도한 Ca2+유입이 지속된다
   
▲ SARAF 유전자가 결여된 생쥐와 과발현된 생쥐에서의 급성췌장염 정도 비교
(A-B) SARAF 유전자가 결여된 생쥐에서 급성췌장염이 정상 생쥐보다 심각해 췌장의 부종과 혈액내의 아밀라아제(amylase) 양이 더 증가됐다.
(C-D) SARAF 유전자가 과발현된 생쥐에서는 급성췌장염 정도가 정상 생쥐보다 감소돼 췌장의 부종과 혈액 내의 amylase 양이 감소됐다.
   
▲ SARAF, Orai1, Stim1 모식도
소포체에 칼슘이온(Ca2+)이 고갈되면 소포체 막에 있는 Stim1과 세포막에 있는 Orai1이 각각 모이게 되고, 서로 결합하면서 칼슘이온 통로가 열리고 세포 안으로 칼슘이온 유입이 시작된다. 과도한 칼슘이온 유입을 멈추기 위해 SARAF가 Stim1과 결합한다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 신동민 교수(연세대학교) 연구팀과 美국립보건원 등이 참여하는 공동연구진이 급성췌장염 진행 과정에서 칼슘신호 조절에 관여하는 유전자(SARAF)의 역할을 규명했다고 밝혔다.

췌장의 샘꽈리세포에서 분비하는 여러 소화효소가 소장 등으로 분비되기 전에 세포질 내에서 활성화되면 세포 스스로를 분해시키면서 급성췌장염이 발생한다.

췌장의 샘꽈리세포 안으로 칼슘이온이 과도하게 유입되면 칼슘 자체의 독성에 의해 세포가 파괴되며 이어 세포 내 소화효소가 유리돼 췌장염이 발생한다. 특별한 치료제가 없어 통증완화 치료가 주로 이뤄진다.

칼슘이온 통로(Orai1)를 없애 칼슘이온의 유입을 막으면 췌장염에 도움이 될 것이라고 예상했으나 실제 칼슘이온 통로가 없는 생쥐모델의 경우 췌장 내 미생물총이 크게 영향을 받는 등 치명적 부작용으로 치료제로 개발하기에 어려움이 있었다.

이에 연구팀은 칼슘이온 통로 자체가 아닌 통로의 개폐에 관여하는 단백질들에 주목하고 급성췌장염에서 조직 손상을 막는 단백질 SARAF가 분해돼 사라지는 것을 알아냈다.

쌤꽈리세포에서 SARAF가 분해되지 않도록 단백질을 안정화하거나 다시 보충해 줄 수 있는 전략이 췌장염 치료제 개발의 실마리가 될 수 있음을 보여준 것이다.

췌장의 샘꽈리 세포에는 칼슘이온 농도를 일정하게 유지하게 해주는 대표적 칼슘이온 통로인 Orai1이 존재한다. 소포체(ER)에 칼슘이온이 고갈되면 소포체 막에 있는 Stim1 단백질이 서로 모이고 세포막에 있는 Orai1과 결합하면서 칼슘이온 통로인 Orai1이 열리고 세포 안으로 칼슘이온이 유입된다. 이 때 SARAF(store-operated calcium entry associated regulatory factor)가 Stim1(stromal interaction molecule 1)과 결합하게 되면 칼슘이온 통로가 닫히면서 세포 안으로 칼슘이온 유입이 중단된다.

췌장염 생쥐모델에서 처음에는 많이 만들어진 SARAF가 이후에 분해되면서 결과적으로 과도한 칼슘이온의 유입을 가져온다는 것이 연구의 출발이 됐다. 췌장염 환자의 생검샘플에서도 마찬가지로 SARAF 유전자의 발현량이 감소했다.

실제 칼슘이온 통로 개폐 조절 단백질(SARAF)이 만들어지지 않는 생쥐에 급성췌장염을 유도한 결과 SARAF를 많이 만들어내는 생쥐에 비해 췌장염 진행 정도가 더 심각했다.

SARAF 유전자가 결여된 생쥐에서는 정상생쥐보다 췌장의 부종과 혈액 내 아밀라아제(amylase) 양이 더 증가한 것이다.

신동민 교수는 “칼슘신호 조절을 통해 췌장염의 증상을 완화시킬 수 있음을 밝혀 치료제가 미비했던 췌장염 치료제를 개발하는 데 큰 도움이 될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

과학기술정보통신부·한국연구재단 선도연구센터지원사업의 지원으로 수행된 이번 연구 성과는 소화기 분야 국제학술지 ‘가스트로엔테오로지(Gastroenterology)’에 9월 4일 논문명 ‘Ca2+ Influx Channel Inhibitor SARAF Protects Mice From Acute Pancreatitis’, 신동민 교수(공동 교신저자/연세대학교), 쉬무엘 무알렘(Shmuel Muallem, 공동 교신저자/NIH), 손아란 박사(공동 제1저자/NIH), 말리니 아후자(Malini Ahuja, 공동 제1저자/NIH), 강남주(공동저자/연세대학교) 등으로 게재됐다.

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